[发明专利]一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质含量的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法。

背景技术

丙氨酰谷氨酰胺注射液为新型肠外营养药，有100ml：20g及50ml：10g两种规格，具有相当广阔的市场前景，目前国内虽然已有13家企业获得了批准文号，但仅有少数厂家能够正式生产并销售，其主要原因就是面临一个共同的难题：灭菌后产生的有关物质高出标准规定，即指标不过关。根本原因就是药液中唯一组分丙谷二肽受热不稳定，在高温灭菌后产生多种副产物，特别是灭菌后未知杂质总杂指标超出标准规定。另外其中L-焦谷氨酰-L-丙氨酸指标也已接近内控标准的上限。因此，在保证灭菌工艺不变的条件下，控制有关物质指标显得尤为重要。

发明内容

发明目的：为克服上述现有技术的不足，本发明目的在于提供一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，以解决灭菌后产生的有关物质过高的问题。

技术方案：本发明提供的一种控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法，将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，调节pH值为5.4-7.0，优选5.8-7.0，更优选6.5-7.0，115-121℃灭菌8-30min。

作为改进，灭菌在水浴式灭菌柜中进行，灭菌柜内室压力为0.1-0.3MPa。

作为另一种改进，灭菌前还加入总质量0.04-0.06%的活性炭搅拌10-20min后静置5-15min。

作为另一种改进，灭菌前还加入总质量的0.006-0.010%的稳定剂，所述稳定剂为EDTA-2Na或亚硫酸氢钠。

有益效果：本发明提供的控制丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的方法通过控制注射液配制温度、注射液的pH、灭菌温度和时间等参数，特别发现在pH为6.5-7.0时，其有关物质含量能够大大降低，从而保证了丙氨酰谷氨酰胺注射液的质量，该项工艺简单适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1条件考察

（1）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制条件对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响

配制3批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，条件分别如下：

批次01：将丙氨酰谷氨酰胺加入55～65℃的注射用水溶解，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；搅拌均匀后分装；

批次02：将丙氨酰谷氨酰胺加入25～35℃的注射用水溶解，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；搅拌均匀后分装；

批次03：将丙氨酰谷氨酰胺加入25～35℃的注射用水溶解，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0，配制过程同时充氮保护；搅拌均匀后分装；

将配制好的3批次丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌，条件如下：

115℃灭菌30min；空载；放置于灭菌柜热点；升温时间：14min；最小F0值：9.39；

灭菌后检测，结果见表1。

表1氨酰谷氨酰胺注射液配制条件对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响

X_MAX为其他未知杂质最高含量；X_SUM为其他未知杂质含量总和。

由表1可知，造成产品不合格的主要因素是未知杂质总和超标，L-焦谷氨酰-L-丙氨酸偏高；配制温度对最终有关物质的含量有一定影响；常规充氮对最终有关物质的控制没有影响。

（2）考察丙氨酰谷氨酰胺注射液配制过程中加入精制工艺对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质含量的影响

配制2批次丙氨酰谷氨酰胺注射液，条件分别如下：

批次04：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0；分装；

批次05：将丙氨酰谷氨酰胺加入55-65℃的注射用水溶解，加入总质量0.05%的活性炭搅拌15min后静置10min，配制过程中使用盐酸与氢氧化钠调节控制样品的pH值为5.4-7.0，分装；分装时充氮保护使残氧量控制在≤2.0%；

将配制好的2批次丙氨酰谷氨酰胺注射液灭菌，条件见表2。

表2批次04和批次05的灭菌条件

灭菌后检测，结果见表3。

表3精制工艺对丙氨酰谷氨酰胺注射液有关物质的影响