[发明专利]瑞舒伐他汀中间体及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀中间体及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是英国阿斯利康源发的药物，该药物是一种新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，能够高效地降低血脂的药物，由于它具有高效低毒副作用的优点,倍受人们的青睐，因此该药物前景极其广阔。

US5260440公开了瑞舒伐他汀中间体（4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲黄酰)氨基]嘧啶-5-甲醛）的制备方法，其合成路线如下：

其中m-CPBA为4-甲基吗啉-N-氧化物，DDQ为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4苯醌，DIBALH为二异丁基氢化铝，TPAP为过钌酸四丙基铵。

本发明人通过对上述反应研究后发现，上述反应有以下缺点：（1）反应步骤很长，一共有8步；（2）采用进口试剂二异丁基氢化铝来还原，成本很高；（3）还原反应需要-70℃以下温度，该温度需要采用液氮冷却，带来工业化不便，且能耗很高；（4）DDQ毒性很大；（5）其它原料价格很高，比如m-CPBA、TPAP等；总收率很低，不超过30%。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种制备瑞舒伐他汀中间体的方法的技术方案。

所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ，其结构式如下所示：

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    所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ，其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ，其结构式如下所示：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ，其结构式如下所示：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ，其结构式如下所示：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ的制备方法，其特征在包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；

2）化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；

3）化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；

4）化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；

5）化合物Ⅴ脱保护得到化合物Ⅵ；

其制备路线如下：

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所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）在氮气保护下，室温下将化合物Ⅰ溶解至甲苯中，并滴加含有1%氯化氢的甲醇溶液，缓慢升温至40～50℃，充分搅拌反应，调节pH为中性，减压浓缩，得到化合物Ⅱ，所述的化合物Ⅰ和甲醇的投料重量比为2.3～2.4：1；

2）在氮气保护下，将化合物Ⅱ和对氟苯甲醛加入至环己烷中溶解，再加入三乙胺，加热至70～80℃，充分反应结束后，减压浓缩至干，加入甲醇溶解，然后加入尿素和氯化亚铜，升温至60～70℃，充分反应结束后，过滤得到化合物Ⅲ，所述的化合物Ⅱ和对氟苯甲醛、化合物Ⅱ和三乙胺、化合物Ⅱ和尿素、化合物Ⅱ和氯化亚铜的投料重量比分别为1.2～1.3：1、320～330:1、2.0～2.2:1、380～390:1；