[发明专利]瑞舒伐他汀中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ，其结构式如下所示：

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2.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ，其制备路线如下：

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3.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ，其结构式如下所示：

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4.如权利要求3所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；其制备路线如下：

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5.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ，其结构式如下所示：

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6.如权利要求5所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅳ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；其制备路线如下：

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7.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ，其结构式如下所示：

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8.如权利要求7所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅴ的制备方法，其特征在包括以下工艺步骤：以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；其制备路线如下：

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9.一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）以化合物Ⅰ为底物，经过缩醛保护得到化合物Ⅱ；

2）化合物Ⅱ与尿素、对氟苯甲醛缩合得到化合物Ⅲ；

3）化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；

4）化合物Ⅳ取代得到化合物Ⅴ；

5）化合物Ⅴ脱保护得到化合物Ⅵ；

其制备路线如下：

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10.如权利要求9所述的一种瑞舒伐他汀中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

1）在氮气保护下，室温下将化合物Ⅰ溶解至甲苯中，并滴加含有1%氯化氢的甲醇溶液，缓慢升温至40～50℃，充分搅拌反应，调节pH为中性，减压浓缩，得到化合物Ⅱ，所述的化合物Ⅰ和甲醇的投料重量比为2.3～2.4：1；

2）在氮气保护下，将化合物Ⅱ和对氟苯甲醛加入至环己烷中溶解，再加入三乙胺，加热至70～80℃，充分反应结束后，减压浓缩至干，加入甲醇溶解，然后加入尿素和氯化亚铜，升温至60～70℃，充分反应结束后，过滤得到化合物Ⅲ，所述的化合物Ⅱ和对氟苯甲醛、化合物Ⅱ和三乙胺、化合物Ⅱ和尿素、化合物Ⅱ和氯化亚铜的投料重量比分别为1.2～1.3：1、320～330:1、2.0～2.2:1、380～390:1；

3）将化合物Ⅲ溶解至三氯甲烷中，加入碳酸钾和氯化亚铜，在0～10℃下，滴加双氧水，室温下充分搅拌反应，再加入亚硫酸钠后搅拌，静置分层，分取有机层，有机层在真空下减压浓缩至干，加入甲醇，加热溶解，滤液降温，抽滤，真空减压烘干，得到化合物Ⅳ，所述的化合物Ⅲ和碳酸钾、化合物Ⅲ和氯化亚铜、化合物Ⅲ和双氧水、化合物Ⅲ和亚硫酸钠的投料重量比分别为24～25：1、670～680:1、3.4～3.6:1、20～22:1；

4）在氮气保护下，化合物Ⅳ、碳酸钾和对甲苯磺酰氯加入至乙酸丁酯，升温到50～55℃，充分反应后，再加入N-甲基甲磺酰胺，升温到120～130℃，充分反应后，降温到室温，加水溶解，分层，有机层减压浓缩至干，加入乙醇，冷却，析出固体，抽滤、烘干，得到化合物Ⅴ，所述的化合物Ⅳ和碳酸钾、化合物Ⅳ和对甲苯磺酰氯、化合物Ⅳ和N-甲基甲磺酰胺的投料重量比分别为1.1～1.3：1、1.3～1.5:1、2.2～2.4:1；

5）在室温下，将化合物Ⅴ、盐酸和丙酮混合，加热到45～55℃，充分反应后，减压浓缩至干，加入二氯甲烷和水溶解，分层，取有机层脱溶至干，加入乙酸乙酯溶解，降温，得到化合物Ⅵ，所述的化合物Ⅴ和盐酸、化合物Ⅴ和丙酮投料重量比分别为2.0～2.3：1、0.2～0.4:1。