[发明专利]一类CDDO咪唑衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类CDDO(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸)咪唑衍生物及其制备方法；本发明还涉及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

齐墩果酸(Oleanolic acid，OA)是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，在自然界分布广泛，资源丰富，具有多种生物活性。近年来其抗肿瘤活性与作用机制受到国内外研究者的广泛重视(Mol Cancer Ther.2007，6，154-162.)。Honda课题组十多年来坚持不懈致力于OA的结构改造及抗肿瘤活性研究，这导致了具有特殊结构片段的2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的发现，CDDO表现出优良的抗炎及抗肿瘤活性，具有多靶点的独特作用机理。继而，该课题组以CDDO为先导化合物，对其C₁₇位羧基修饰得到多种衍生物，活性大大提高，如CDDO-Me，CDDO-Im等，尤其是具有咪唑环的CDDO-Im在啮齿动物实验中显示出比CDDO-Me更高的活性，且毒性更低。然而，CDDO-Im稳定性较差，固体形式的CDDO-Im在4℃下一年内即分解变质(Cancer Res.2008，68.6727.)。 

为寻找活性更强、稳定性更好的CDDO衍生物，Honda等发现了一个乙炔基取代的新型CDDO咪唑衍生物(1)(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2011，21，2188-2191.)。尽管化合物1活性与CDDO-Im相当，且稳定性较CDDO-Im有所提高，但该化合物仍含有不稳定的酰基咪唑结构，且制备困难。因此，寻找性质稳定、易制备的新型CDDO咪唑衍生物仍然非常重要。 

发明内容

本发明首次公开了一类新型CDDO咪唑衍生物、其制备方法和医药用途。 所采用的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便。药理实验表明，本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，活性较CDDO-Me提高或相当，可以作为抗肿瘤药物应用。 

本发明的目的之一在于提供一种通式I所示的CDDO咪唑衍生物或其药学上可接受的盐： 

其中：R₁和R₂分别选自F-；Cl-；Br-；I-；F₃C-；F₂HC-；FH₂C-；NC-；O₂N-； 其中R₅、R₆分别选自氢或1至7个碳原子的直链或支链烷基； 

R₃：当R₄与咪唑环N₁相连时，R₃不存在；否则，R₃选自氢或1至7个碳原子的直链或支链烷基； 

R₄选自含1至8个碳原子的直链或支链脂肪烃片段。 

具体的讲，通式I所示化合物优选自下列化合物： 

本发明的另一目的在于提供通式I所示化合物的制备方法之一，其特征是，CDDO与II或其有机酸或无机酸盐在缚酸剂下成酯，得到目标物I。 

其中，X为Cl、Br、I；R₁、R₂、R₃和R₄与上述相同。 

所采用的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、DBU或N-甲基吗啉其中一种或多种。所采用的溶剂选自DMF、DMSO、DMAC、丙酮、乙腈、吡啶、甲苯、苯、二甲苯、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙醚其中一种或多种。采用的反应温度为0℃-140℃。与II成盐的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、甲磺酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、丙酮酸其中一种。与II成盐的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸其中一种。 

本发明的另一目的在于提供通式I所示化合物的制备方法之二，其特征是，化合物III与IV在无水条件及缚酸剂下成酯，得到目标物I。 

其中，R₁、R₂、R₃和R₄与上述相同。