[发明专利]内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用，属于放射性诊疗一体化试剂的制备及应用领域。

背景技术

近年来癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势，已成为仅次于心血管类疾病的人类健康第二大杀手，严重地威胁着人类生命和经济社会的发展。到目前为止，尚没有有效地肿瘤诊断与治疗试剂，寻找新型有效的癌症的诊治疗方法尤为迫切。在肿瘤的诊断方面，放射性成像技术（PET，SPECT）以其高度的灵敏性以及较强的组织穿透能力（γ射线）受到人们的广泛重视，同时，应用放射性同位素衰变所产生的α射线、β射线对肿瘤进行杀伤的放疗方法也得到了广泛的探索。衰变过程中同时放射α射线（β射线）和γ射线的放射性同位素是一种集肿瘤的诊断与治疗于一体的理想材料。放射性同位素Lu-177、Ho-166、Gd-157、Sm-153既可以产生γ射线又可以产生β射线，其γ射线能量较低，对生物体的损伤比较小，可以用作γ射线示踪与成像试剂，而且β射线能量适中，可以用作肿瘤的放射性治疗试剂。并且，他们的半衰期合理，既能满足材料制备纯化所需的时间，又属于较短半衰期的范畴，便于放射性废料的处理，因此在医学应用和研究领域具有广阔的前景。到目前为止，已经开发出一系列能够络合¹⁷⁷Lu³⁺、¹⁶⁶Ho³⁺、¹⁵⁷Gd³⁺、¹⁵³Sm³⁺的有机配合物药物，在肿瘤的诊疗方面取得了良好的效果。然而，由于有机配合物在生理条件下存在一定的不稳定性，尤其是在放射性核素衰变时更容易解离，使¹⁷⁷Lu³⁺、¹⁶⁶Ho³⁺、¹⁵⁷Gd³⁺、¹⁵³Sm³⁺裸离子游离到体内，可能造成严重的后果，因此设计更加安全可靠的放射性同位素载体有着非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种内嵌放射性金属富勒烯衍生物及其制备方法与在肿瘤诊疗中的应用，本发明利用靶向性生物分子（PEG）对内嵌放射性金属富勒烯进行水溶性修饰，得到了具有高肿瘤靶向性的集肿瘤诊断与放射性治疗于一体的试剂。

本发明首先提供了内嵌放射性金属富勒烯衍生物的制备方法，包括如下步骤：

（1）内嵌放射性金属富勒烯依次经加成反应和水解反应得到表面带有羧基、羟基或氨基的内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子；

（2）所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基、羟基或羧基的聚乙二醇进行反应，即得所述内嵌放射性金属富勒烯衍生物；

所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与所述聚乙二醇之间发生如下1）-4）中任一种反应：

1）表面带有氨基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羧基的所述聚乙二醇发生酰胺化反应；

2）表面带有羟基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羧基的所述聚乙二醇发生酯化反应；

3）表面带有羧基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为氨基的所述聚乙二醇发生酰胺化反应；

4）表面带有羧基的所述内嵌放射性金属富勒烯衍生化分子与端基为羟基的所述聚乙二醇发生酯化反应。

上述的制备方法中，所述内嵌放射性金属富勒烯的内核具体可为放射性金属原子团簇或金属原子；

所述放射性金属原子团簇具体可为¹⁷⁷Lu_xLu_（3-x）N、¹⁶⁶Ho_xHo_（3-x）N、¹⁵⁷Gd_xGd_（3-x）N或¹⁵³Sm_xSm_（3-x）N，1≤x≤3；

所述金属原子具体可为¹⁷⁷Lu、¹⁶⁶Ho、¹⁵⁷Gd或¹⁵³Sm；

壳层可为C₈₀或C₈₂。

上述的制备方法中，步骤（1）中，所述加成反应具体可为富勒烯Proto反应（[2+3]环加成反应）或bingel反应；