[发明专利]一种17,21‑双羟基甾体衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本专利涉及一种17,21-双羟基甾体衍生物的合成方法。

背景技术

17,21-双羟基是甾体化合物的重要官能团，很多甾体化合物具有17,21-双羟基或相应酯的结构，例如：地塞米松、双氟美松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、卤米松、甲泼尼龙、阿氯米松、帕拉米松、醋丙甲泼尼龙、依碳氯替泼诺等。因此甾体17,21-双羟基物的制备非常重要。

文献“J.Org.Chem.1986,51,4323-4325”报道了在0℃下，将间氯过氧苯甲酸（mCPBA，3当量）的二氯甲烷溶液缓慢滴加到甾体烯醇硅醚14（1当量）和KHCO₃（过量）的二氯甲烷混合溶液中，反应1.5小时，然后加入1N HCL/THF溶液，有固体析出，分离得到产物可的松1，分离产率83%。如果稍微调整反应条件，在室温下将过量的mCPBA和KHCO₃的二氯甲烷混合溶液与烯醇硅醚14的二氯甲烷溶液反应，得到产物15，收率50%。具体如图1所示。

文献“J.Org.Chem.1986,51,4323-4325”报道了在0℃下，将间氯过氧苯甲酸(mCPBA，3当量)的二氯甲烷溶液缓慢滴加到甾体烯醇硅醚14(1当量)和KHCO₃(过量)的二氯甲烷混合溶液中，反应1.5小时，然后加入1N HCL/THF溶液，有固体析出，分离得到产物可的松1，分离产率83％。如果稍微调整反应条件，在室温下将过量的mCPBA和KHCO₃的二氯甲烷混合溶液与烯醇硅醚14的二氯甲烷溶液反应，得到产物15，收率50％。具体如说明书附图1所示。

文献“J.Am.Chem.Soc.1989,111,6257-6256”也报道了上述的反应，同时也报道了当将3.0当量的mCPBA加入化合物51与过量KHCO₃的混合溶液中，得到化合物3；在不存在KHCO₃的情况下，mCPBA与化合物51反应生成化合物54；然而，当化合物51加入到过量KHCO₃和2.5当量mCPBA的混合溶液中，以68％的收率得到了化合物55，并提到化合物55可能是通过化合物3或者化合物54的Baeyer-Villiger氧化得到。具体如说明书附图2所示。

另外，文献“Organic Syntheses,Coll.Vol.9,p.564(1998);Vol.73,p.123(1996)”也报道了以甾体烯醇硅醚2为起始物制备17,21-双羟基甾体衍生物3，制备方法与上述文献的报道相似。

上述甾体烯醇硅醚化合物是以相应的16-烯-3，17-二羰基甾体化合物与硅烷化试剂反应得到。

关于以其他甾体烯醇硅醚化合物为起始物制备相应甾体17,21-双羟基物的方法，文献报道的很少。例如以下式所示的烯醇硅醚化合物I为起始物制备相应甾体17,21-双羟基物的方法，目前还没有文献报道。烯醇硅醚化合物I是非常重要的甾体中间体，如果能以烯醇硅醚化合物I为起始物制备17,21-双羟基物，则可以得到一系列重要甾体化合物，例如：地塞米松、双氟美松、卤米松、阿氯米松、帕拉米松等。

发明内容

本发明涉及一种以甾体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17,21-双羟甾体化合物III的方法，其特征是反应步骤如下：

步骤一：在0-25℃下化合物I的有机溶液与mCPBA和碳酸盐的混合有机溶液反应得到化合物II，化合物I、mCPBA和碳酸盐的投料摩尔比为1:2-3.5:3-7；

步骤二：化合物II在pH值为1～4的酸性有机溶剂/水溶液中脱去硅烷基得到化合物III。

所述的一种以甾体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17,21-双羟甾体化合物III的方法，其特征是在0～5℃下，化合物I的有机溶液与mCPBA和碳酸盐的混合有机溶液反应得到化合物II。

所述的一种以甾体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17,21-双羟甾体化合物III的方法，其特征是所述的碳酸盐选自KHCO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或Na₂CO₃。