[发明专利]一种制备芒果苷元的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备芒果苷元的方法。

背景技术

芒果苷元，学名为1,3,6,7-四羟基双苯吡酮，英文名为Norathyriol，是存在于芒果叶和扁桃叶中的药理活性成分芒果苷的苷元，化学结构式如下所示。

  现代药理学研究表明，芒果苷元作为芒果苷的活性代谢产物，具有显著的抗痛风作用、降低动物血糖作用、降尿酸作用、以及抗肿瘤活性；同时作为一种强效的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B功能异常的相关疾病如糖尿病、肥胖等代谢综合症治疗中有着潜在的应用价值。此外，芒果苷元还是合成天然活性芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的重要中间体。芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的药理学研究结果表明其对血管紧张素转换酶具有抑制性，有成为抗高血压药物应用前景。因此，无论从芒果苷元本身的药理活性上还是从其用途上来说，芒果苷元都具有重要价值。

目前，芒果苷元的获得基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到，但是芒果叶和扁桃叶中芒果苷元和芒果苷含量很少。采用这种提取纯化方法，芒果苷元制备量远不能满足目前以及将来的需要，因此采用化学合成法制备大量的芒果苷元具有重要意义。

目前，芒果苷元的化学全合成研究取得了很大进展，最近主要报道了以下几种制备芒果苷元的路线：李玲等（CN102002031）报道了一种全合成芒果苷元的方法，该方法以3,4-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯酚为原料，经过六步反应得到了芒果苷元，只取得了5.2%总收率，该方法合成路线偏长，收率低，缺乏经济适用价值。杨健等（CN102584773）也曾报道了一种以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过四步反应制备芒果苷元的方法，总收率近超过40%，该方法已经有较好的经济适用性。周荣光（CN102351834）报道了一种以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸和3,5-二甲氧基苯酚为原料，经两步反应制了芒果苷元，收率取得了进一步提升，但是3,5-二甲氧基苯酚价格较为昂贵，且第一步反应操作繁复。

发明内容

本发明在现有技术基础上，克服了原有制备方法中的不足，对芒果苷元的化学合成方法进行了进一步研究与开发，提供了一种更加简便、高效的制备芒果苷元的方法，该方法采用市售的廉价原料，通过仅两步反应实现了芒果苷元的全合成，使得合成总收率与效率均大大提高。

本发明所述一种制备芒果苷元的方法包括如下步骤：

步骤1：2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与1,3,5-三羟基苯在甲烷磺酸（MeSO₃H）/五氧化二磷（P₂O₅）催化下反应生成1,3-二羟基-6,7-二甲氧基氧杂蒽酮；

步骤2：1,3-二羟基-6,7-二甲氧基氧杂蒽酮在盐酸吡啶处理下脱去甲基即生成芒果苷元。

本发明涉及的化学反应和路线为：

本发明方法中使用了新化合物1,3-二羟基-6,7-二甲氧基氧杂蒽酮作为中间体，其结构式如下：

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本发明方法步骤1中2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸与1,3,5-三羟基苯的摩尔比为1:1.0～1:1.5，反应温度80～120℃，反应时间1.5～3.0小时。甲烷磺酸用量为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸摩尔量的10～20倍，五氧化二磷用量为2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸摩尔量的0.5～2倍，其中五氧化二磷在加热条件下，提前溶于甲烷磺酸中制成澄清液，冷却后备用。

本发明步骤2中盐酸吡啶的用量为原料总质量的5～20倍，且反应温度为160～200℃，反应时间为4～6小时。

本发明用于制备芒果苷元的方法提高了芒果苷元的合成收率，具有原料价廉易得，合成步骤少，易于控制，无需有机溶剂萃取或作为反应溶剂，操作简便，具有很高的工业应用前景。

具体实施方式

本发明公开了一种制备芒果苷元的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明所述方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。