[发明专利]消旋卡多曲的新型给药形式

说明书

本申请为申请号为200780017609.8，申请日为2007年5月14日，发明名称为“消旋卡多曲的新型给药形式”的分案申请。

本发明涉及消旋卡多曲(racecadotril)的新制剂、其制备方法及其在治疗腹泻中的用途。

消旋卡多曲或醋托啡烷(acetorphan)为苄基(RS)-2-[[2-[(乙酰硫（acetylsulphanyl）甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸酯的消旋化合物。

其为强效脑啡肽酶抑制剂，通过保护内源性脑啡肽免受降解而显示出固有的肠分泌抑制作用。消旋卡多曲通过改善这些神经肽在Δ鸦片受体的生物活性，减少了肠腔中的水电流量（hydroelectric flows），在多种起因的腹泻疾病中水电流量都是增加的。消旋卡多曲的强效止泻活性具有选择性，其中特征为腹泻和引起严重脱水的肠道分泌过多(或电解质重吸收减少)现象大大地减少了，但并没有改变其转运(Matheson A.J.&Noble S.,Drugs2000,59,829;Schwartz J.-C.,Int.Antimicrob.Agents,2000,14,81)，这是非常有利的。如已经在大量临床试验和在市场研究后所显示的，在数百万患者使用后，该模式赋予消旋卡多曲特别有益的性质，是其它止泻药所不具有的(Lecomte等人,Int.J.Antimicrob.Agents,2000,14,81)。

在临床试验以及在标准实践中，消旋卡多曲通常以100mg胶囊给药，每日服用三次，以确保全天不间断地完全抑制靶向肽酶。尽管高度有效，该给药方案没有促进患者对治疗的遵从性，特别是对于不希望打断他们习惯性职业作息的患者。因此，每日给药两次(b.i.d.)是优选的。

因此，需要利用允许每日给药两次的消旋卡多曲制剂改善对治疗的遵从性。

然而，因为消旋卡多曲盐（racecadotrilate）（其为前药消旋卡多曲的生物活性代谢物）的半衰期仅仅为三至四小时，为了达到24小时抑制脑啡肽酶，必须增加活性成分的生物利用度。

该生物利用度可以利用不同的制剂调节。通常认为片剂比胶囊差，胶囊是口服生物利用度最高的口服制剂。

与所有的预期相反，根据本发明的一个目的，本发明人令人惊奇地发现片剂形式的消旋卡多曲制剂能赋予活性成分较高的生物利用度，因此可以每日给药两次。

因此，与常规使用的每日给药三次的胶囊相比，该制剂能够24小时抑制靶酶和改善临床效果。

根据本发明的第一个主题，本发明涉及消旋卡多曲片剂。

现有的消旋卡多曲似乎特别不适于制备成片剂。实际上，其由长针状组成的结晶形式及其在水中极低的溶解性使其难于直接压片，而且，需要大量的消旋卡多曲，但为了增加片剂的可接受性和改善患者对治疗的遵从性，通常小片剂(直径至多为10至15mm)是适宜的。消旋卡多曲不溶于水，这使得通过片剂崩解来快速释放分子更加困难。最后，由于分子中存在硫，消旋卡多曲具有苦味和使人不愉快的气味；因此，需要获得掩蔽苦味和气味的片剂。

因此，对于易于大规模生产和患者完全可接受且有效的片剂形式的制剂而言，消旋卡多曲显示出特别不利的性质。尽管存在这些缺点，本发明人发现某些包含消旋卡多曲的片剂可以满足这些标准。

根据第一个方案，本发明的消旋卡多曲片剂允许每日给药两次(b.i.d)。

根据另一个方案，本发明的消旋卡多曲片剂允许消旋卡多曲的给药剂量为170至180mg每片，优选约175mg每片。

根据另一个方案，本发明的消旋卡多曲片剂包括20wt%至50wt%的消旋卡多曲。

优选地，所述片剂由包衣的片芯构成，所述片芯含有消旋卡多曲。该片剂具有的重量为350至600mg。

所述片芯除了包含消旋卡多曲之外，还包含多种常规使用的赋形剂，比如：

-任选的一种或多种填充剂；例如乳糖一水合物，其允许片剂通过湿法制粒而制备，特别是“200目”或“110目”型乳糖，其具有定义的粒径分布，或甚至是通过汽化干燥的粉末形式的型乳糖一水合物；另一种可能的填充剂为微晶纤维素(例如PH102型)。同样可以使用甘露醇或山梨醇。作为填充剂，“200目”或“110目”型，特别是“110目”的乳糖一水合物，或型的乳糖一水合物是优选的，或甚至是微晶纤维素(例如PH102型)。

-任选的一种或多种粘合剂，如羟丙基纤维素或聚维酮；优选使用羟丙基纤维素，例如EF型，在颗粒和外相中使用；