[发明专利]一种胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹喔啉类化合物及其制备方法，以及抗菌药物中的应用。

背景技术

喹喔啉类-1,4-二氧化合物衍生物作为抗菌促生长添加剂具有毒性低、副作用小、剂量低、可较长时期应用于饲料中，为畜牧养殖业发挥了巨的作用。如卡巴多（Carbadox）、喹乙醇(Olaquindox)、痢菌净（Maquindox）等对革兰氏阴性菌、阳性菌都有较好活性，同时对氮有滞留作用和蛋白质同化作用，对改善饲料转化率和促进生长有显著效果。因此，广泛用于各种动物饲料，主要用于促生长，提高饲料利用率和预防幼畜腹泻，提高幼畜、禽的成活率，有时也用于治疗禽霍乱、鸡白痢，仔猪腹泻等疾病。自1965年黎巴嫩贝鲁特(Beirut)的Haddadin和Issidorides发表了Beirut反应第一篇文章以来,已有上百种应用Beirut反应合成的专利问世和合成不下一千种新的氮杂环化合物。但由于潜在的“三致”问题，各国对喹喔啉类药物的安全应用进行了大量研究，相继制定了严格的法规，对药物生产、使用方法、使用量等作了严格的规定，并不断的研究与开发新的畜禽专用代替品。事实上在过去50多年内，由于动物饲料应用喹喔啉类提高了生产效率，降低了畜产品，特别是肉的成本，改进了肉的卫生性，给人类提供了大量廉价而优质的畜产品。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种新的具有药用价值的喹喔啉类化合物——胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物；

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法；

本发明的又一目的是提供上述化合物的应用。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

一种胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物，其结构式如Ⅰ：

其中，

当时，为化合物a，该化合物名称为：二甲胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物；

当时，为化合物b，该化合物名称为：二乙胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物；

当时，为化合物c，该化合名称物为：哌啶亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物。

一种胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物的制备方法为：乙酰甲喹与双－（二甲胺）甲烷或双－（二乙胺）甲烷或双－（哌啶）甲烷发生曼尼希反应生成胺亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物。

优选的，所述曼尼希反应的介质为酸性反应介质，吡啶作为反应溶剂。

优选的，所述酸性介质采用加入浓盐酸的方法得到，其中，所述乙酰甲喹：吡啶：双－（二甲胺）甲烷：浓盐酸（W∶V∶V）为4.4g：40mL：0.15mL：0.8mL。

优选的，所述曼尼希反应的温度控制在55℃，反应时间控制为2h。

作为上述方法的优选方案，具体操作步骤如下：

精密称取乙酰甲喹4.4g溶解于40ml吡啶中，加热溶解，滴入双－（二甲胺）甲烷或双－（二乙胺）甲烷或双－（哌啶）甲烷0.15mL和滴0.8mL浓HCl，搅拌；温度控制在55℃，回流2小时反应结束，旋干溶剂，用饱和NaCl将浓缩液洗至分液漏斗，乙酸乙酯少量多次萃取，合并萃取液，放入无水Na2SO4干燥，抽虑，旋干，挥干溶剂，得粗产物，所得粗产物用硅胶柱分离，得到树枝状黄色晶体，即为终产物。

进一步优选的，加热溶解时，采用液体石蜡作为加热介质。

所述双－（二甲胺）甲烷或双－（二乙胺）甲烷或双－（哌啶）甲烷按照如下方法制备而成：

在冰水浴冷却下，加入15ml37％的HCHO于反应瓶中，搅拌下，用滴液漏斗滴加含有0.37mol的二甲胺或二乙胺或哌啶的水溶液，滴加完毕后，室温搅拌30min，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分液漏斗分成两层，用固体NaOH干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83℃的馏分，即得。

所述乙酰甲喹按照如下方法制备而成：

向苯并呋咱中加过量乙酰丙酮18g，水浴温热至溶，振摇下加入三乙胺，再温热数分钟，室温下冷却，放置，逐渐析出结晶，10h后析出大量的黄色结晶，抽滤，收集结晶，少量水洗涤，干燥，经无水乙醇重结晶，得鲜黄色针状结晶，即乙酰甲喹。

哌啶亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物（c）作为治疗细菌性疾病的兽药的应用。

为了进一步说明本发明的实质，申请人对制备得到的二甲胺（二乙胺、哌啶）亚甲基-喹喔啉-1，4-二氧化物进行了相关药效试验。

（一）、化合物a，b，c的体外抑菌试验

1材料与方法