[发明专利]一种水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及氟苯尼考水溶性衍生物的合成方法，具体的说是一种氟苯尼考磷酸二钠的合成方法，属于化学医药制备技术领域。 

背景技术

氟苯尼考（Florfeniol），又名：氟洛芬，CAS NO. 73231-34-2，分子式为C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S，分子量为358.21。本品为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦。本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解，熔点为153℃。该药是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用的广谱抗菌药，属氯霉素类。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病（邱银生等，1996），我国目前已通过了该药的审批。氟苯尼考可用于敏感细菌所致的猪；鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著和良好的应用前景。 

但是氟苯尼考本身存在水溶性差、生物利用度低的缺点。鉴于此，国内外一些制药公司，从前药开发角度或者晶型剂型改变等方法，解决氟苯尼考的水溶性和生物利用度问题。 

（1）CN201310099557.0中报道了一种制备氟苯尼考微晶体的方法，运用反溶剂法制备氟苯尼考微晶体以增加其在水中的溶解度并加快其溶出，其制备方法为：氟苯尼考溶解在甲醇中，在搅拌冰浴条件下，将氟苯尼考甲醇溶液滴加入含稳定剂的水溶液中，通过筛选合适的工艺条件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考微晶体。 

（2）CN201210325291.2中报道了一种氟苯尼考脂质体的制备方法，使用空白脂质体、氟苯尼考药液、NaHCO3溶液，混合振荡摇匀，水浴保温后用冷水降温，制得脂质体。 

以上两种方法均是通过物理方法增大氟苯尼考的水溶性，但由于设备要求较高或工艺步骤繁琐，并不适合于大规模的工业化生产。 

（3）CN201210083427.3中公开了一种氟苯尼考琥珀酸钠盐的制备方法。以氟苯尼考为原料，三乙胺为催化剂，与丁二酸酐酯化，然后用碳酸氢钠中和，生成氟苯尼考琥珀酸钠盐。 

    此法从化学结构修饰角度开发出了水溶性氟苯尼考前药，本发明同样通过化学结构修饰得到易溶于水的氟苯尼考磷酸二钠。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种水溶性氟苯尼考衍生物——氟苯尼考磷酸二钠的制备方法，该方法制得产品易溶于水。 

本发明采用如下技术方案： 

该氟苯尼考磷酸二钠合成工艺路线按照附图进行，合成方法包括以下步骤：

（1）将氟苯尼考溶于非质子溶剂中，在除酸剂和N,N-二甲氨基吡啶存在下，滴加二烃氧基磷酰卤 的溶液，滴加温度为：20-40℃，滴加完毕，于相同温度反应0.5~2小时，加水终止反应后用非极性有机溶剂萃取出产物，蒸干后得到氟苯尼考的磷酸酯；

（2）将氟苯尼考的磷酸酯溶解于有机溶剂中，脱除R₁和R₂，再在甲醇中与NaOH成盐，加入丙酮析晶，过滤干燥后得到氟苯尼考磷酸二钠。

其中（1）步骤所述二烃氧基磷酰卤中，X为氯或溴，氯优于溴；R₁与R₂为叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、苯基，R₁与R₂为相同或不同取代基。为叔丁基或苄基最优。 

其中，（1）步骤所述的非极性有机溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚。所述的非极性有机溶剂不与水互溶，但能溶解产物。 

其中，（1）步骤所述的非质子溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙睛、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、异丙醚或石油醚。 

其中，（1）步骤所述的除酸剂为杂环胺、三烷基胺或无机碱。 

其中，（2）步骤所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。