[发明专利]一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗血栓药物阿哌沙班的合成方法，属于领域药物合成技术领域。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban，BMS-562247), 化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-〔4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基〕-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并〔3,4-c〕吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS: 503612-47-3，该药是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂。该药于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症（VTE）。临床研究结果表明，与每日注射一次40 mg依诺肝素（enoxaparin）相比，每日口服两次该药对预防膝关节和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razaxaban），用于治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞在内的静脉血栓。该药具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，有望成为口服抗血栓的一线药物。

目前，现有技术中于阿哌沙班的合成方法有关的专利文献包括，Pinto D. J.P. et al. J. Med. Chem. 2007, 50(22), 5339-5356; WO2010/030983, WO2003/049681及CN101967145等，公开了多个合成方法。文献（Pinto D. J.P. et al. J. Med. Chem. 2007, 50(22), 5339-5356）对阿哌沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线（Scheme 1）。 

 Scheme 1

Scheme 1 的路线以对碘苯胺为起始原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物1，1经五氯化磷氯化后，在过量吗啡啉存在下回流缩合消除得中间体2。另一中间体3由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合反应制得，中间体3与中间体2经环合-消除反应得到化合物4，化合物4在碘化亚铜的催化下与δ-戊内酰胺发生Ullmann反应生成化合物5，化合物5在氨的乙二醇溶液中氨解得到目标化合物阿哌沙班。Auspex Pharmaceuticals, Inc. 于2010年公开的世界专利WO 2010/030983中用同样的路线制备了该药，将4与-戊内酰胺缩合反应收率提高到29%，但总收率仅有1.3%，此外，昂贵的含碘有机试剂也限制该路线运用。

Bristol-Myers Squibb 公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中给出了另外一条合成路线，该路线使用了昂贵的含碘有机试剂，总收率只有5.2%；Bristol-Myers Squibb 公司于2006年又公开了该药的工艺专利（US2006/0069258）Scheme 2：

                      Scheme 2

 Scheme 2 的路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物7，7经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加热缩合消除得中间体9。另一中间体3由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，中间体3与中间体9经环合-消除反应得到化合物10，10经钯碳氢化还原得到氨基化合物11，11与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5，最后在N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路线虽然总收率得到一定的提高，但还是采用线性合成路线，路线较长，不易实现大规模化生产；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，昂贵的钯碳氢化条件，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。

发明内容

本发明提供一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法。