[发明专利]一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法

权利要求书

1.一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱条件下，化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：20，温度10°- 100°，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆、柱层析纯化得到，化合物Ⅳ的化学式为：

                                                        ，            

       （Ⅳ）                  （阿哌沙班）。

2.根据权利要求1所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：化合物Ⅳ的制备步骤：在非质子性溶剂中，化合物Ⅲ在碱性条件下，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，温度为0°-100°之间，反应时间为1-8小时内经过分子环合后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ可以通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物Ⅲ的化学式为：

（Ⅲ）

其中，R可为Cl、Br、I、OSO₂Me、OSO₂CF₃、OSO₂Ph、OSO₂Ph-p-Me。

3.根据权利要求2所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：化合物Ⅲ的制备步骤：在非质子性溶剂下，在碱性条件下，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，反应温度为0°-50°之间，在化合物Ⅱ中滴加卤化试剂或甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯和对三氟甲基苯磺酰氯溶液反应得到化合物Ⅲ，反应时间为30-60分钟，化合物Ⅲ通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，合物Ⅱ的化学式为：

（Ⅱ）。

4.根据权利要求3所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：化合物Ⅱ的制备步骤：在非极性溶剂中，Lewis酸的催化下，反应温度为0°-80°，化合物Ⅰ和化合物C进行氨酯交换得到化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ:化合物C: Lewis酸的摩尔比为1.0：1.0：1.0-1.0：5.0：10，反应时间为3-5小时，化合物Ⅱ通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物Ⅰ的化学式为：

                     

（Ⅰ）                       （C） 。

5.根据权利要求4所述的一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：化合物Ⅰ的制备步骤：在非极性有机溶剂中，碱性条件下，以化合物A和化合物B为原料通过环合反应得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ通过打浆、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，反应温度为20°-100°，反应时间为1-10小时，化合物A、化合物B、碱的摩尔比为0.5：0.5：0.5-3：4.5：9，化合物A的化学式为：，化合物B的化学式为：，

其中，其中，Z可为Cl、Br、I、OSO₂Me、OSO₂Ph、OSO₂Ph-p-Me； 

X可为Cl、Br、I或NR¹R²；

R¹和R²可为C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；

或者NR¹R²是由以下原子组成的3-8元环：碳原子、N和0-1个氧原子。