[发明专利]一种16-(2’-羟基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种16-(2’-羟基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物、合成方法及其用途。它们从伪甾体皂甙元的金属催化剂催化的双氧水氧化反应得到。通过此类化合物可以方便地合成工业上广泛应用的16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物。整个合成方法原料价廉易得，反应条件温和，操作步骤简短，总收率高。 

技术背景

16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物及其类似物是甾体激素类药物的重要合成中间体，它们的年生产量在两千吨左右。 

目前生产的16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，623350；1941，63774；1947,692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物。此技术虽然经过多次改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。针对这些问题，田伟生等人从1991年以来开展了对甾体皂甙元资源合理利用的系统性研究。研究发现：在金属催化剂和酸的存在下，用双氧水代替铬酐可以制造16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物及其类似物(中国专利96116304.6，00127974.2， 01113196.9，03141641.1)。此研究解决了铬酐的环境问题，但是在放大规模试验中发现存在一些如反应收率不稳定、反应过程不易控制等缺点。本发明是田伟生等人之前发明的延续，本发明进一步针对放大规模试验中发现的问题，采用了首先从假甾体皂甙元高效合成16-(2’-羟基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物，然后通过后者的消除反应以高收率给出16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物。新方法反应过程容易控制，反应收率稳定，更加适合工业生产。 

发明内容

本发明解决的技术方案是提供一类16-(2’-羟基-4’-甲基-5’-乙酰氧基)戊酰氧基醋酸孕甾酮醇化合物。 

本发明解决的另一个技术方案是提供合成上述化合物的方法。 

本发明还提供上述化合物的用途，可以用于合成一类16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物。 

本发明所述的化合物结构如下： 

其中， 为单键或双键；为单键时，R为H、α-OAc、β-Oac；为双键时，R为O； C-25为R或S构型； 

本发明的化合物可以进一步的描述为如下： 

当时，为单键，R为H，C-25为R构型； 

当时，为单键，R为H，C-25为S构型； 

当时，为单键，R为H、α-OAc、β-OAc或者为双键，R为O，C-25为R构型。 

本发明所述的化合物通过以下步骤合成： 

其中，和R的定义如前所述。 

在有机溶剂中，化合物2与金属催化剂、双氧水(H₂O₂)在室温至回流温度下反应1～24小时，得到化合物1；化合物2与金属催化剂、双氧水的摩尔比是1:0.0005～0.1:1～5； 

其中所述的有机溶剂为乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或C1～C5的单醇；所述的金属催化剂为钨酸酐、钨酸盐、钒酸、钒酸盐、乙酰丙酮钒、钼酸酐、钼酸盐、磷钼酸盐、杂多酸或杂多酸盐。 

本发明所述的化合物可以通过以下步骤合成16-脱氢孕甾酮醇乙酸酯化合物，步骤如下： 

其中，和R的定义如前所述。 

在无水有机溶剂中，化合物1与碱在室温至回流温度下反应1-15小时，得到化合物3；化合物1与碱的摩尔比是1:0.5～3； 

其中所述的无水有机溶剂为无水环己烷、无水乙酸乙酯、无水四氢呋喃、无水甲基四氢呋喃、无水苯、无水甲苯或无水二甲苯；所述的碱为一价金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)或具有C1～C10烃基的伯胺、仲胺或叔胺。