[发明专利]7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂*-2-酮类的合成方法及其应用

说明书

本发明涉及合成式(I)化合物的方法： 

其中R表示对甲氧基苄基(PMB)或如下基团： 

以及该合成方法在制备伊伐布雷定及其关键合成中间体中的应用。 

式(II)的伊伐布雷定： 

或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8--二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、其与可药用酸的加成盐和更特别地其盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性节律紊乱，并可用于心力衰竭。 

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和更特别地其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。 

该专利说明书描述了如下合成伊伐布雷定盐酸盐：由式(III)化合物开始， 

对其进行拆分，得到式(IV)化合物： 

使其与式(V)化合物反应： 

得到式(VI)化合物： 

将其催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化为盐酸盐。 

EP0534859中描述的合成路径的缺点在于其以仅仅1％的产率得到伊伐布雷定。 

专利说明书EP0534859还描述了由3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮开始制备式(V)化合物，合成伊伐布雷定的中间体。 

对于制备3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，该专利说明书涉及Reiffer M.等(J.Med.Chem.1990；第33(5)卷，第1496-1504页)的出版物。该出版物描述了由7,8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮开始合成该氯代化合物。 

鉴于伊伐布雷定的药用价值，能够使用具有良好产率的有效合成方法来获得伊伐布雷定是重要的。 

还尤其有价值的是获得良好产率的7,8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，其为伊伐布雷定的前体。 

本发明涉及合成式(I)化合物的方法： 

其中R表示对甲氧基苄基(PMB)或如下基团： 

其特征在于，使式(VII)化合物： 

其中R如上文所定义， 

在有机溶剂中在LiBH(Et)₃的存在下进行还原反应以得到式(I)化合物。 

用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的LiBH(Et)₃的量优选为1-3当量。 

在可用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的有机溶剂当中，可以提及的有(不意味任何限制)：四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、二氯甲烷、甲苯和二异丙醚。 

用于进行式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物的有机溶剂优选为四氢呋喃。 

式(VII)化合物的还原反应以得到式(I)化合物优选在-100℃至20℃的温度下进行。 

当R表示如下基团时： 

本发明还涉及一种合成伊伐布雷定的方法， 

其特征在于，使式(VIII)化合物(式(VII)化合物的特殊情形)根据上文描述的方法进行还原反应： 

得到式(VI)化合物(式(I)化合物的特殊情形)： 

然后使式(VI）化合物进行催化氢化以得到式(II)的伊伐布雷定： 

其可被转化为其与可药用酸的加成盐以及可被转化为其水合物，其中所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。 

本发明还涉及由式(VIII)化合物开始合成伊伐布雷定的方法，其特征在于，所述式(VIII)化合物如下制备：由式(Ⅸ)化合物开始， 

使其在有机溶剂中在碱的存在下与式(X)化合物反应：