[发明专利]一种制备依塞曲匹（Evacetrapib）中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及依塞曲匹（Evacetrapib）中间体的制备方法。

背景技术

CETP是血浆中的一种糖蛋白，它能够把胆固醇酯从高密度脂蛋白(HDL)转变为低密度脂蛋白(LDL)乃至极低密度脂蛋白(VLDL)，并交换甘油三酯，从而在调节血浆HDL水平和重塑HDL颗粒组成方面发挥重要作用。因此，CETP抑制剂被认为是对冠状动脉粥样硬化最有治疗潜力的药物之一。

目前正在开发的CETP抑制剂主要有两种：一是默沙东的安塞曲匹（anacetrapib），汤森路透预测其具有“重磅炸弹”级销量前景，二是礼来已经进入Ⅲ期临床试验的依塞曲匹（Evacetrapib）。依塞曲匹（Evacetrapib）能抑制胆固醇酯转运蛋白（CETP）将胆固醇颗粒从HDL转运到LDL，LDL过量可引起动脉阻塞。

换一种说法就是依塞曲匹（Evacetrapib）可提高“好”的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平，同时降低“坏”的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平，但不使血压升高。

依塞曲匹（Evacetrapib）的化学名为：反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸，分子式如下：

依塞曲匹（Evacetrapib）的合成由专利文献做了很全面的综述（WO2006002342A1），典型的方法是按照下面的反应路线合成:

该合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，采用特丁醇钾和三氯化铝，单步收率低于70%。

特丁醇钾的制备和克莱曼缩合反应需要绝对无水环境，工艺条件苛刻，而Friedle-Crafts反应除了要求反应过程中无水，后处理过程中放出大量氯化氢，对环境污染严重。

发明内容

本发明的目的就是为依塞曲匹（Evacetrapib）的主要中间体7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I）的合成提供一种原料易得，三废少，成本低，反应条件温和的制备方法。本方法没有见公开文献报道。

本发明所述的制备方法如下：

本发明对依塞曲匹（Evacetrapib）的重要中间体7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的构建采用了一种新的方法，第一步反应通过光照重排的方式，以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后用对甲基苯磺酰氯对氮进行保护后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-甲基-2-戊烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应构建六员环，所得取代的环己二烯用二氧化锰氧化脱氢法芳香化，得N-对甲苯磺酰基-7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，最后脱掉对甲苯磺酰基，即得7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮。

合成工艺路线如下：

上述工艺第一步反应N-乙烯基吡咯烷酮（II）在甲醇中，于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮（III），收率80%。

上述工艺第二步4-氮杂环庚烯酮的磺酰化反应，在二氯甲烷中进行，吡啶作为碱，反应8小时，得N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮（IV）收率96％。

上述工艺第三步N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮与2-甲基-2-戊烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应：本反应48小时，生成N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（V）收率68％。

上述工艺第四步N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5，9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的氧化脱氢反应：本反应14小时，要经过加热回流反应，生成N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（VI）。本反应收率90％。

上述工艺第五步N-对甲苯磺酰-7,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的水解去保护反应：本反应采用多聚磷酸去保护基，反应2小时，生成7,9-二甲基-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(I)。收率93%

上述工艺总收率达到了40％以上。