[发明专利]奥司他韦衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及奥司他韦衍生物及其制备方法及应用，特别用于制备预防或治疗N1型流感病毒引起的疾病的药物，属于化学技术领域。

背景技术

流行性感冒（简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一种传染性强、传播速度快的疾病。根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同，流感病毒可以分为A（甲）、B（乙）、C（丙）三个亚型，其中，A型流感病毒宿主范围广泛，在传播过程中容易产生变异，对人类的危害最大。此类型流感病毒根据病毒表面两种蛋白——神经氨酸酶（Neuraminidase，NA，N1-N9）和血凝素（Hemagglutinin，HA，H1-H16）——抗原性的不同，又可分为多种亚型。据统计，全球每年有25-50万人死于流感或流感引起的并发症。

高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被发现感染人类。该病毒具有很强的致病性，世界卫生组织的统计数据显示，感染者的死亡率能达到60%。虽然H5N1型流感病毒还未能在人群中广泛传播，但却表现出越来越强的适应性，对人类的生命健康构成了很大的威胁。2009年，墨西哥出现了一种新型的H1N1型流感病毒变异株，这种病毒在几个月时间内迅速传播到全球，引起了极大的恐慌。2013年2月，中国出现全球首次人类感染H7N9禽流感病毒病例，随后在多个地区陆续出现，感染者不断逐渐增多。同年12月初，香港也出现感染病例。

NA能催化裂解宿主细胞表面受体末端的唾液酸残基与糖蛋白、糖脂和寡聚糖之间的α-糖苷键，从而促进新生成的病毒粒子从宿主细胞表面释放，在流感病毒生命过程中发挥了重要作用，是抗流感药物设计的重要靶点。到目前为止，已经有两种NA抑制剂上市，扎那米韦（zanamivir），奥司他韦（oseltamivir）。另外两种NA抑制剂，帕拉米韦（peramivir）和拉尼娜米韦（laninamivir）在少数几个国家上市。NA抑制剂类药物对于甲、乙型流感病毒都有效，且具有较好的安全性和耐受性，是目前许多国家推荐使用的抗流感特效药。

近几年对奥司他韦和扎那米韦耐药的流感病毒不断出现，例如H5N1、H1N1、H3N2等病毒株，其NA活性位点中重要氨基酸的突变使NA抑制剂的有效性下降，临床应用在一定程度上也受到限制。鉴于流感病毒潜在的巨大威胁，因此，开发新型、高效的抗流感病毒药物仍是重要的任务。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供奥司他韦衍生物及其制备方法和应用。

N1型流感病毒，例如H5N1，H1N1的神经氨酸酶的活性中心附近有一个较大的150-口袋。本发明根据这一结构特点，对奥司他韦进行结构修饰，合成了5-位氨基取代的奥司他韦衍生物，药理试验证明，所合成的化合物对H5N1型流感病毒神经氨酸酶具有很强的抑制活性。

本发明技术方案如下：

一、奥司他韦衍生物

奥司他韦衍生物，具有如下通式I所示的结构，以及其药学上可接受的盐：

其中，R₁为氢或C1-C6直链或支链烷基；R₂为取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，所述苯基或噻吩基上的取代基选自卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、羟基、巯基、C2～C6链烯氧基、C2～C6炔氧基、呋喃基C1～C6烷氧基、苯基、被C1～C6烷氧基或C1～C6烷基取代的苯基、噻吩基或呋喃基中的一个或多个。

根据本发明，优选的，具有通式I的化合物，式I中：R₁为氢或乙基；R₂为取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，所述苯基或噻吩基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、-OCH₂CH=CH₂、呋喃基-CH₂O-、苯基、-ph-OMe、-ph-Me、噻吩基或呋喃基中的一个或多个。

根据本发明，进一步优选的，上述通式I的化合物，具体包括如下化合物之一：

(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-噻吩基甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A1）、

(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(苯甲氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A2）、

(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-((2-甲氧基苯甲基)氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸（A3）、