[发明专利]一种天然活性产物二氢槲皮素的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然活性成分(2R,3R)-二氢槲皮素的合成，具体涉及合成原料为咖啡酸酰氯和间苯三酚，涉及反应包括付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，分离、纯化得到(2R,3R)-二氢槲皮素。

背景技术

二氢槲皮素化学名为（2R，3R）-3,3',4',5,7-五羟基-二氢黄酮，也叫紫杉叶素，黄杉素和 花旗松素。二氢槲皮素有广泛生物活性，能通过调节酶的活性来影响脂肪代谢，对恶性淋巴细胞生长和白血病细胞都有强的抑制作用，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌和伤寒杆菌有较强的抑菌作用，对病毒酶也有抑制作用以及抗氧化作用。作为槲皮素的衍生物，其其有比槲皮素更好的一些生物学特性，如各种活性更强，水溶性更好、更利于人体吸收而生物有效性更高。因此，其应用非常广泛，在食品、保健品和医药领域使用越来越多，并在未来较长一段时间将维持持续增长的趋势。

（2R，3R）-二氢槲皮素来源有三条途径，一是从天然原料里提取分离得到，二是以儿茶素为原料半合成，三是以简单的化工原料进行全合成。

二氢槲皮素的天然资源主要有松科植物落叶松、花旗松，金柳梅科植物纹母树，蔷薇科植物野黑樱，木材，龙牙草根，漆树科植物黄连木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花叶。其提取分离的工艺，林强在其硕士论文中（林强，二氢槲皮素的生产工艺改进，西北大学，硕士学位论文，2009）总结了提取路线可以分为两类：一是以黄祀叶或刺玫蔷薇茎等为原料，先提取出二氢棚皮素的糖昔类衍生物，再通过酸水解得到二氢懈皮素单体，该工艺文献收率一般在1%左右。二是以落叶松的树皮或木屑为原料，直接提取出二氢棚皮素单体，该工艺文献收率一般在1-2%。林强通过优化以落叶松为原料提取二氢槲皮素的工艺路线，使得收率达到2.6。但总的收率仍然不高，对天然资源消耗太大，单位生产成本极高，不利于产业化推广。

二氢槲皮素的半合成是Nour-EddineEs-Safi等2007年报道（Nour-EddineEs-Safi, SouhilaGhidouehe, PaulHDuerot, Flavonoids, Hemisynthesis, Reaetivity, Charaeterization and FreeRadieal Seavenging Aetivity[J], Moleeules,2007, 12(9):2228-2258）以儿茶素为半合成原料，经过苄基保护、氧化和脱保护总产率也不到10%。原料成本贵，没有进一步工业开发价值。

最具代表性的全合成工艺由孙淑香（孙淑香.二氢黄酮醇的合成[J]，现代化工，1998，18(12):27-29）和李绍顺等（李绍顺，计志忠.天然抗肝细胞毒活性化合物2R,3R(+)水飞蓟宾的全合成[J]，中国药物化学杂志，1997，7(2):107-111）都报道了（2R，3R）-二氢槲皮素的全合成。他们以2，4，6-三羟基-苯乙酮和3，4-二羟基苯甲醛为原料，经过酚羟基保护、缩合、过氧化、脱酚羟基保护和成醚，得到产物。五步反应，最终总的摩尔收率不足10%，同时还用到了如NaH等危险化学品，原子经济性低，副产物多，难以分离和处理，不适于工业化大生产。

以上方法在制备（2R，3R）-二氢槲皮素的方法存在以下一些缺点：（1）天然提取缺点有资源利用率低，提取二氢槲皮素后，影响其他活性成分的提取和利用，造成成本太高；同时，在提取分离过程用到柱层析和大量水，能耗高、污染大，难以得到高纯度和高含量二氢槲皮素。（2）以儿茶素为起始原料合成二氢槲皮素缺点在于，反应要求严格，产率极低，导致副产物多，多环境污染大，不经济。（3）2，4，6-三羟基-苯乙酮和3，4-二羟基苯甲醛为原料的全合成缺点为反应步数多，最终总的摩尔收率不足10%，同时还用到了如NaH等危险化学品，原子经济性低，副产物多，难以分离和处理，不适于工业化大生产。

为解决上述制备（2R，3R）-二氢槲皮素的缺点，本发明工艺路线采用更短、更加绿色环保、创新的全合成路线，直接以咖啡酸酰氯和间苯三酚为原料，经过付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，三步反应得到二氢槲皮素。该路线制备二氢槲皮素成本低、工艺简单、绿色环保、产率高，有非常好的应用价值。