[发明专利]一种呋喃内酯环类衍生物的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种呋喃内酯环类衍生物的新晶型。

背景技术

呋喃内酯环类结构广泛存在于天然产物、合成药物、农药等分子中，其作为原料、中间体或产物被应用于生物活性物质、有机发光材料和染料的合成方面，具有一定应用前景。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种呋喃内酯环类衍生物的新晶型。

本发明提供了式1所示化合物的晶型I，

该晶型为单斜晶系，空间群为P2₁，晶胞参数为α=90.00°，β=96.811(5)°，γ=90.00°，Z=2，晶胞体积为

进一步地，所述晶型的熔点为138-139℃。

更进一步地，所述晶型中式1化合物的ee值>95%。

本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）式I化合物的制备：

取苯甲醛、VB1（维生素B1），以乙腈为溶剂，并加入氢氧化钠水溶液调pH至9-10，于60℃搅拌反应，待反应达到平衡后，加入肉桂醛、二苯基脯氨醇硅醚、苯甲酸和甲苯，在120℃继续反应，待反应结束后，减压除去反应溶剂，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯=15:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，所得纯化物与氯铬酸吡啶在二氯甲烷中，50℃下搅拌反应，待反应结束，上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯=50:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得式I化合物；

（2）取式I化合物，在正己烷-二氯甲烷体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I。

进一步地，步骤（1）中，苯甲醛：VB1=2:0.3摩尔比；苯甲醛：肉桂醛：二苯基脯氨醇硅醚：苯甲酸=2:0.7:0.2:1.8摩尔比；苯甲醛:氯铬酸吡啶=2:0.8摩尔比。

进一步地，步骤（1）中，苯甲醛：乙腈=0.2-0.3:2g/ml；苯甲醛：甲苯=0.2-0.3:2g/ml；氯铬酸吡啶：二氯甲烷=0.1-0.2：1g/ml。

进一步地，步骤（2）中，正己烷-二氯甲烷体系中，正己烷含量为80～90%v/v，如80%、85%、90%。

本发明还提供了上述晶型Ⅰ在制备抗细菌药物中的用途。

进一步地，所述细菌为大肠杆菌、嗜麦芽单胞菌、诺菲不动杆菌、金黄色葡萄球或表皮葡萄球菌。

本发明还提供了一种药物组合物，它是含有上述晶型I的制剂。

本发明可以采用本领域常规的制剂技术手段或制药方法，将本发明的晶型I制备成适当的药剂形式，包含：片剂，注射剂，酊剂，栓剂，胶囊剂，膏剂（软膏剂、乳膏剂），眼用制剂，丸剂，植入剂，糖浆剂，雾剂（气雾剂、粉雾剂、喷雾剂），膜剂，颗粒剂，口服溶液剂（口服混悬剂、口服乳剂），散剂，耳用制剂，鼻用制剂，洗剂（冲洗剂、灌肠剂），搽剂（涂剂、涂膜剂），凝胶剂，贴剂等；优选为片剂，胶囊剂，眼用制剂。其中，所述片剂选自含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；所述注射剂选自针剂、输液、冻干粉针、乳液、植入体、微球制剂、微丸制剂等；所述胶囊剂选自硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等；所述眼用制剂选自滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等；所述丸剂选自滴丸、糖丸等；所述颗粒剂选自混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；所述耳用制剂选自滴耳剂、洗耳剂、耳用喷雾剂、耳用软膏剂、耳用乳膏剂、耳用凝胶剂、耳塞、耳用散剂、耳用丸剂等；所述鼻用制剂选自滴鼻剂、洗鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用软膏剂、鼻用凝胶剂、鼻用散剂、鼻用粉雾剂、鼻用棒剂等。

本发明式1化合物晶型，具有一定的抗菌活性，并且引湿性不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。

以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

附图说明

图1本发明晶型Ⅰ的立体结构投影图。

具体实施方式

实施例1式1化合物的制备