[发明专利]一种3‑硝基‑N‑(2,6‑二氧代‑3‑哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体地说是一种一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，属于医药技术领域。

二、背景技术

泊马度胺（Pomalidomide，V），化学名为3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，是美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，主要用于多发性骨髓瘤和骨质纤维化疾病，是沙利度胺和来那度胺之后第三个免疫调节剂类度胺类药物。其化学结构如式（V）所示：

专利US5635517公开了关键中间体3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法及其在制备泊马度胺中的应用。合成路线如下：

其中，3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）为合成泊马度胺的关键中间体，已公开的几种制备方法如下：

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999):1625-1630中报道了与US5635517相同的制备方法。3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（III）在乙酸钠存在下在冰醋酸中回流反应17h，得（I）。该反应路线存在冰醋酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在高温条件下缩合副反应，消耗了部分3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，反应收率较低（＜70%），产品纯度不高。

专利CN101253163A以3-硝基邻苯二甲酸酐为原料，先与L-谷氨酰胺缩合，再环合，得（I）。该反应路线较长，操作较繁琐，总收率较低（＜50%）。

现有技术中合成泊马度胺中间体3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，反应收率低，生产成较本高。

三、发明内容

本发明旨在提供一种3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法，所要解决的技术问题是简化反应路线，提高目标产物的收率和纯度。

本发明3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺制备的路线一为：

将3-硝基邻苯二甲酸（II）、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（III）和乙酸钠混合，以水和冰醋酸为混合溶剂，回流反应15-18h，反应结束后冷却至室温，过滤，干燥，即得3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）。反应过程如下：

其中3-硝基邻苯二甲酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1；3-硝基邻苯二甲酸与乙酸钠的摩尔比为1:0.5-0.7；3-硝基邻苯二甲酸与冰醋酸的质量体积比为1g：15-20mL；水与冰醋酸的体积比为1:15-100。

所述干燥为50-60℃减压干燥不少于2h。

本发明3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺制备的路线二为：

将3-硝基邻苯二甲酸酐（IV）、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐（III）和乙酸钠混合，以水和冰醋酸为混合溶剂，回流反应15-18h，反应结束后冷却至室温，过滤，干燥，即得3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺（I）。反应过程如下：

其中3-硝基邻苯二甲酸酐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1:0.8-1；3-硝基邻苯二甲酸酐与乙酸钠的摩尔比为1:0.5-0.7；3-硝基邻苯二甲酸酐与冰醋酸的质量体积比为1g：15-20mL；水与冰醋酸的体积比为1:15-100。

所述干燥为50-60℃减压干燥不少于2h。

本发明反应过程中使用到的原料均为通用工业合成品，市购获得。

发明人通过研究发现，在以冰醋酸为溶剂体系制备3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺的过程中，加入适量的水并不影响反应进行，相反可抑制冰醋酸与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在高温条件下缩合产物的生成，诱导主反应进行，反应收率提高明显（＞85%），目标产物纯度明显提高。进一步研究发现合适的水与冰醋酸的体积比为1:15-100。

本发明改变了3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺合成反应溶剂体系，以冰醋酸-水体系代替现有冰醋酸体系，有效抑制了副反应的发生，产品收率大于85%，采用HPLC检查样品纯度，所用高效液相分析方法如下：

色谱柱：Agilent TC-C18（150×4.6mm，5μm）