[发明专利]一种制备西替利司他的方法

说明书

技术领域

本发明属于属于药物制备方法技术领域，具体来说，是一种操作简便、高效、方便工业化生产的合成西替利司他产品的方法。

背景技术

西替利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）是由Alizyme公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，而达到减少热量摄入、控制体重的治疗作用。该药最大优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，比现行的同类药物奥利司它更加安全。其结构式如下：

在专利CN1359378A(申请日：2000.1.6)中公开了上述结构化合物及其相关的制备方法,其实施例中公开的具体制备路线如下:

（1）

（2）

上述制备路线（1）看似非常简便，采用2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸正十六烷醇酯反应，一步达到氨基酰化、羧基活化和环合的目的，但实际上需要使用大大过量（5eq）的氯甲酸正十六烷醇酯才能完成这些转化，过量的试剂导致后续的分离纯化困难，实际收率大大降低，实施例中采用柱层析纯化，收率只有15%,而且难以有效解决正十六烷醇在产品中的残留，该路线“三废”高、收率低，产品质量不可靠，缺乏实际生产价值。

制备路线（2）是在路线（1）基础上的一种改进，将反应分阶段进行：先将2-氨基-5-甲基苯甲酸与过量约15%的氯甲酸正十六烷醇酯反应，进行氨基的酰化，再与氯甲酸甲酯反应进行羧基的活化、环合。经过这样的改进减少了氯甲酸正十六烷醇酯的用量，收率也有所提高，实施例中采用柱层析纯化，收率提高到了31%。相比与路线(1)，路线(2)收率有了比较明显的改善，但仍然不理想，其原因在于第一步的转化不完全，导致收率较低、成本较高。

在专利CN1785967A(申请日：2005.12.12)中公开了另外一条制备路线：

以对甲苯基异氰酸酯为起始原料与十六烷醇反应得到十六烷基对甲苯基氨基甲酸酯（收率57%），再与溴素发生苯环溴代（收率74%），在双三苯基膦二氯化钯催化下CO和水与卤代芳环缩合引入羧基得到西替利司它前体氨基甲酸酯羧基物（收率77%），再在氯甲酸乙酯作用下环合得到目标物（收率82%），总收率约27%。在这条路线总收率不高，有些试剂价格昂贵，有些反应中需要高温（115℃）、高压（8bar）等条件，对设备要求较高、“三废”排放较大，不利于产业化。

目前，需要一种操作简便、高效、方便工业化生产并能获得高质量西替利司他产品的制备方法。

发明内容

本发明为了解决目前制备西替利司他（十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮，cetilistat）方法中面临的收率低、成本高、反应条件不易工业化生产等问题，提供了一条新的合成路线和相应的制备方法。

本发明中的反应路线以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经羧基酯化、羧基酯化、脱酯化和环合4步反应，具体反应式如下：

本发明中的反应路线以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经羧基酯化、羧基酯化、脱酯化和环合四步反应，具体反应式如下：

(1) 步骤1：化合物A或其盐与羟基物反应，将羧基转化成相应的酯，得到化合物B或其盐；

(2) 步骤2：化合物B或其盐、氯甲酸十六烷醇酯，在缚酸剂的存在下发生酰化反应，得到化合物C；

(3) 步骤3：化合物C发生酯基的脱除反应, 得到化合物D或其盐；

(4) 步骤4：化合物D或其盐发生环合的转化，得到目标物西替利司他。

其中R为烃基，选自：（1）C1~C6范围内的链烃、环烷烃基团，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、特戊基、环戊基、己基、环己基等，或者在β-位具有相应的卤素、氧、硫、硝基、氨基、取代氨基、酰胺、磺酰胺等基团的取代物；

或选自：（2）芳甲基，如：苯甲基、吡啶甲基、噻吩甲基、噻唑甲基、呋喃甲基等，或者在芳环上具有相应的卤素、氧、硫、硝基、氨基、取代氨基、酰胺、磺酰胺、其他芳环等基团的取代物；

或选自：（3）芳基，如：苯基，甲基苯基、卤代苯基、硝基苯基、氨基苯基、取代的氨基苯基、烷氧基苯基、芳基苯基、具有砜及亚砜取代的苯基等取代基。

具体地，本发明的技术方案为一种合成目标物西替利司他及其中间体的方法，包括下述步骤：