[发明专利]活化素-ACTRIIA拮抗剂和减少或抑制FSH分泌的用途

说明书

本申请是国际申请日为2008年9月17日、国际申请号为PCT／US2008／010868、进入国家阶段的申请号为200880117524.1、发明名称为“活化素-ACTRIIA拮抗剂和减少或抑制FSH分泌的用途”的PCT申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年9月18号提交的美国临时申请序号60／994,399的权益。以上引用申请的所有教导都通过参考纳入本文。

背景技术

促卵泡激素(FSH)由脑垂体释放并调控性腺的功能以及配子的产生和成熟。通常在先期释放引发激素例如促性腺激素释放激素之后，由性腺释放FSH。

FSH的释放对于女性排卵和男性精子成熟是必需的。在女性中，FSH刺激卵巢中卵泡粒膜细胞增殖并影响雌激素(一种参与卵泡成熟和排卵的激素)合成。男性中，FSH参与精子细胞成熟。更具体而言，FSH在男性中作用于塞托利氏(Sertoli)细胞，认为这些细胞是激素的靶标并且支持精子成熟过程(精子发生)。前列腺中也产生FSH，在这里它是细胞生长的重要调节物。

因此，FSH释放的抑制剂可在男性和女性中用作避孕剂。

除对生殖力的功能之外，FSH还在几种疾病状态中发挥作用。FSH受体的水平增加与前列腺癌相关，其中最高的FSH受体水平与激素不应性前列腺癌相关。前列腺癌是美国男性中最常见的癌症，每年新诊断病例超过230,000。2004年前列腺癌约导致了30,000例死亡(Jemal A，Tiwari R C，Murray T.Ghafoor A，Samuels A，Ward E，Feuer E J，Thun M J.Cancer statistics2004.CA Cancer J.Clin.54：8-29,2004)。用手术或辐射治疗的个体约有40％会发展复发性前列腺癌(Walsh P C，Retik A B，Vaughan E D，eds.Campbell′s Urology.第7版，Philadelphia，Pa.：WB Saunders Company；1998)。对复发性前列腺癌的最常见治疗是通过睾丸切除术、雌激素治疗、抗雄激素给药、和／或GnRH激动剂／拮抗剂治疗来抑制睾丸产生睾酮。这种治疗通常缓解疾病2-3年，然后前列腺癌即变为“激素不应性的”，意思是前列腺癌发展出了尽管血液雄激素浓度降低到去势水平但其仍然能够生长的能力。因此，需要用于治疗前列腺癌特别是激素不应性前列腺癌的改进的组合物和方法。

垂体瘤(腺瘤)是非癌性生长物，取决于肿瘤的具体位置，通常影响不同的激素产生区域。垂体瘤约占颅内肿瘤的15％，并且由于局部压力作用、激素分泌过多或治疗相关的内分泌缺乏，垂体瘤与高发病率(morbibity)相关(Heaney A.P.，et al.：Molecular Pathogenesis of Pituitary Tumors.Oxford Textbook of Endocrinology，Wass J.A.H.and Shalet S.M.，(Eds.)，Oxford University Press，Oxford，2002(in press))。绝大部分垂体腺瘤是良性的，相对生长缓慢。然而，垂体瘤可导致一种或多种垂体激素产生过多。FSH分泌型垂体瘤常导致多囊卵巢的发生并导致雌二醇水平升高。雌二醇水平的升高进而导致健康风险，包括子宫内膜癌和前列腺癌。因此，需要用于治疗与FSH分泌型垂体瘤相关症状的改进的组合物和方法。

因此，抑制FSH分泌的化合物可用于多种治疗中。

本公开的一个目的是提供可用于降低FSH水平的方法和组合物，这些方法和组合物可用于，例如，避孕和用于治疗多种FSH相关紊乱。

发明内容