[发明专利](5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物杂质制备领域，具体涉及(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

氯唑西林（又称为邻氯青霉素，cloxacillin）是一种耐酸耐酶的异噁唑类半合成青霉抗生素，是6－氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物，它的抗酸抗青霉素酶的能力明显优于其他类抗生素，在生物体内不会被青霉素酶破坏。对于那些青霉素G治疗不敏感的患者，氯唑西林钠发挥着重要作用。其杀菌活性较强，作用机制主要是通过抑制细胞壁的复制合成来达到疗效。氯唑西林更因其价格低廉、使用方便、抗菌作用明显而被广泛用于治疗奶牛乳腺炎及其他疾病，但由于对该抗生素的不合理使用和奶样收集的不当，致使该抗生素在动物源食品中的残留现象严重。

然而氯唑西林对碱不稳定，在较低浓度的碱性条件下可以发生降解，不仅使药效降低，抗菌活性减弱，有时甚至引起严重的过敏反应。但现有的检测方法无法对氯唑西林青霉噻唑酸等杂质进行检测，这主要是由于缺乏氯唑西林青霉噻唑酸对照品以及现有制备方法不成熟。这更加助长了畜牧业等行业中氯唑西林的滥用，也严重威胁了动物源性食品行业的长期发展，也给人类的身体健康带来了危害，如破坏人体肠道菌群平衡和增强细菌的耐药性。目前关于氯唑西林青霉噻唑酸检测所需的对照品，主要是参考青霉噻唑酸或苯唑西林噻唑酸的制备，但所得产物杂质含量高，对成品质量影响大，不利于应用。因此对氯唑西林降解产物氯唑西林青霉噻唑酸的制备及检测也是当前的科研关注焦点之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐及其制备方法和应用，该方法操作简单，收率高，所得产品纯度高，且制得的(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐能够在检测抗生素氯唑西林方面应用。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐，其化学结构式为：

(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐的制备方法，包括以下步骤：

1）向反应容器中加入原料药氯唑西林，再加入碱性溶液对氯唑西林进行碱破坏，得到氯唑西林青霉噻唑酸盐中间体；其中氯唑西林与碱性溶液中溶质的摩尔比为1:(1～10)；

2）向氯唑西林青霉噻唑酸盐中间体中加入酸溶液，直至调节其pH值为6～10.2，然后进行反应，再将反应得到的溶液冷冻干燥，得到(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐。

所述的碱性溶液的浓度为0.02～2.0mol/L，其中碱性溶液的溶质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或磷酸钠，溶剂为水、无水乙醇或水与无水乙醇的混合液。

所述的步骤1）中对氯唑西林进行碱破坏是在恒温搅拌条件下进行的，其中恒温搅拌的温度为20～60℃，转速为400～600r/min，搅拌时间为5～90min。

所述的酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液中的一种或几种的混合溶液。

所述的酸溶液的浓度为0.01～1.0mol/L。

所述的步骤2）中的反应是在4～60℃的恒温下进行的，反应时间为24～56h。

所述的冷冻干燥的具体操作是先在-80℃～-70℃冰箱中冷冻12～24h，然后转移至冷冻干燥机中，在0.90～1.01MPa的真空度和-80℃～-70℃的温度下冷冻干燥12～16h。

所述的(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐在检测抗生素氯唑西林方面的应用。

在检测抗生素氯唑西林的过程中，将(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐作为杂质氯唑西林青霉噻唑酸的对照品进行检测。

相对于现有技术，本发明的有益效果为：

本发明提供的(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐的制备方法，以氯唑西林为原料药，先向其中加入碱性溶液进行碱破坏，然后再加入酸溶液调节pH值并进行反应，最后将反应产物冷冻干燥即得(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐。该方法制备工艺简便易行，操作简单，反应条件温和，设备要求低，原料廉价易得，成本低廉，收率高，产品纯度高，通过高效液相色谱面积归一化法得到合成样品中(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐的纯度达到98%，使用间接碘量法测定(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐纯度大于85%，因此该方法是一种经济高效的制备(5S,6R)氯唑西林青霉噻唑酸盐的方法。