[发明专利]一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物质利用技术领域，具体涉及一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法。

背景技术

辅酶Q类化合物是一类维生素物质，是一种常用的治疗心血管疾病的药物，具有重要的生理作用。目前大都采用化学半合成的方法进行生产。其中，2,3,4,5-四甲氧基甲苯是合成辅酶Q的一种很重要的医药中间体。

2,3,4,5-四甲氧基甲苯，英文名2,3,4,5-Tetramethoxytoluene，分子式C₁₁H₁₆O₄，相对分子质量212.24，具有式（1）所示结构：

目前文献中报道合成2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法有：（1）以焦性没食子酸为原料，经过酚羟基成甲醚、溴化、甲氧基取代和Blanc反应芳环上引入甲基等五步反应制取2,3,4,5-四甲氧基甲苯；（2）以甲苯酚为原料，先经过溴化后，然后采用反应一锅煮方法进行甲氧基取代和羟基醚化反应制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯；（3）3,4,5-三甲氧基甲苯为原料，先经过溴化或者甲酰化和氧化后，再经过甲基化制取2,3,4,5-四甲氧基甲苯。以上合成路线所采用原料大都为化工合成产物，产率不高、产品不易纯化，不易于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种由4-甲基愈创木酚为原料制备心血管药物辅酶Q的合成重要中间体2,3,4,5-四甲氧基甲苯的新方法，该原料是生物油分离提纯的一种天然化学品。本发明创意新颖，合成工艺简便，产物收率较高，对反应设备及反应条件要求不高，生产成本低，具有较好的工业应用价值。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，以生物油中提取或其它途径得到的4-甲基愈创木酚为原料，经双溴代、烃化、甲氧化步骤得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯。

根据所述的制备方法，其中所述生物油为生物质无氧或缺氧条件快速热解所得液体产物，所述生物质为木质纤维素类生物质，包括木材、稻壳、蔗渣。

根据所述的制备方法，其中所述其他途径是生物油分离所得或其他化学合成，4-甲基愈创木酚的质量分数大于80%。

根据所述的制备方法，在双溴代步骤中，在双溴代步骤中，搅拌反应温度为-5℃～15℃，反应停止后，向静置分离出的下层油液中加入碳酸铵溶液以中和酸性物质，然后在沸水条件下蒸馏二氯甲烷溶剂后，获得2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚。

根据所述的制备方法，在烃化步骤中，采用双溴代步骤中产物2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚原料，使用冰浴温度为0～10℃，分两次滴加硫酸二甲酯，每次反应时间为0.5～1.5小时；结束反应后分出油层，并用烧碱溶液洗涤，然后采用常压蒸馏分离甲苯，获得4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物。

根据所述的制备方法，甲氧化步骤是在低压反应釜中进行，反应温度为80～120℃，搅拌时间为2～5小时，反应结束后，采用常压蒸去甲醇和DMF，用清水洗涤反应物获得2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，经减压蒸馏提纯获得2,3,4,5-四甲氧基甲苯，此时反应温度为115℃～125℃，反应压强为650Pa～675Pa。

本发明还提供了下面更具体的制备2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法：

所述的双溴代反应是在反应器中，加入质量分数80－99%的4-甲基愈创木酚、二氯甲烷、PEG-600，搅拌冷却到0－10℃，缓慢地交替滴加20－50%双氧水及30－60%工业氢溴酸溶液，保持在-5℃-15℃下搅拌反应，滴完后，再反应1小时，停止搅拌，静置30分钟后，分出上层废水液，弃去；下层油液每次用5－10%碳酸钠溶液搅拌1小时洗涤中和，得到下层pH=6的油液，在沸水条件下蒸馏回收二氯甲烷溶剂，最后得到2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚红色固体；