[发明专利]一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种盐酸吉西他滨冻干组合物，同时还涉及一种盐酸吉西他滨冻干组合物的制备方法。本发明产品适用于非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤患者的治疗。

背景技术

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年礼来公司研制的一种新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，主要杀伤DNA合成(S期)细胞，也可以阻断细胞由G₁向S期进展。其在细胞内由核苷激酶转化为具有活性的二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP)，抑制DNA的合成。一方面，dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，使合成DNA必需的脱氧三磷酸核苷（包括dCTP在内）生成减少。另一方面，dFdCDP与dCTP竞争掺入DNA分子中，而细胞内dCTP浓度的降低更加促进dFdCTP向DNA的掺入。dFdCTP掺入DNA后，由于DNA聚合酶ε不能去除掺入的dFdCTP而修复延伸中DNA链，在延伸链中掺入的dFdCTP可进一步抑制DNA合成。此外，其可使CEM（慢性红系骨髓增生症）的T成淋巴细胞样细胞核内DNA呈碎片样改变，从而导致细胞凋亡。

1995年南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家批准注射用盐酸吉西他滨上市，1996年FDA批准临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，1999年我国批准进口Lilly公司的注射用盐酸吉西他滨。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，具有作用机制独特、抗瘤谱广、高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点，特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。目前，注射用盐酸吉西他滨已在100多个国家得到广泛临床应用。

1998年，礼来公司首次在FDA网站公布了其上市产品注射用盐酸吉西他滨的产品说明书，并公开了产品的配方：每瓶含200mg盐酸吉西他滨（以自由碱表示），200mg甘露醇和12.5mg醋酸钠，制备成无菌冻干粉末。

中国专利CN102302462B公开了一种盐酸吉西他滨冻干制剂，由盐酸吉西他滨、冻干保护剂和抗氧化剂组成，其中：盐酸吉西他滨占20～70重量份，冻干保护剂占15～60重量份，抗氧剂占0.005～0.5重量份。加入抗氧化剂的目的在于进一步提高药物的稳定性，该专利中所选择的抗氧剂为焦亚硫酸氢钠、枸橼酸、维生素C、L-半胱氨酸中的任意一种。焦亚硫酸氢钠对人体是有害的，目前临床上已报道诸多不良反应，最常见的是亚硫酸盐过敏（尤其是哮喘病人），症状是支气管痉挛、喘鸣、呼吸困难、恶性喉部水肿，低血压、休克甚至死亡。此外，还有一些研究报道，亚硫酸盐可能对染色体及DNA造成损伤，以及蛋白质中双硫键的不可逆反应等。

中国专利CN102144981A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5-9份。该冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单，冻干时间短，操作方便的优点，然而由于增加了乳糖作为附加剂，乳糖容易引起“乳糖不耐受症”，尤其多发于亚洲地区。此外，还可能引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原，临床应用可能存在一定风险。

中国专利CN101564381A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是1∶0.5～5，盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是1∶0.01～0.1。

通过研究我们发现，苹果酸盐比醋酸盐对盐酸吉西他滨的稳定性效果更好，其作为pH值调节剂的同时，还可作为稳定剂，此外，还可能具有优于醋酸钠的生理作用：A、和抗癌药物联合使用时，可降低抗癌药物对正常细胞的侵害，临床上多用于癌症放、化疗后的辅助药物。B、和氨基酸制剂联合使用时，可提高氨基酸的生物利用度。C、可促进氨代谢，降低血氨浓度，对肝脏有保护作用，是治疗肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障碍导致的高血氨症的良药。D、可作为治疗心脏病基础液成分之一，用于K⁺、Mg²⁺的补充，保持心肌的能量代谢，对心肌梗塞的缺血性心肌层起到保护作用。E、可以改善脑组织的能量代谢，调整脑内神经递质，有利于学习记忆功能的恢复，对学习记忆有明显的改善作用。F、可用于治疗贫血、免疫力低下、尿毒症、高血压等疾病。