[发明专利]多药物配体缀合物

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2006年8月18日，申请号为200680038362.3(国际申请号为PCT／US2006／032561)，发明名称为“多药物配体缀合物”。

相关申请交叉参考

本申请要求2005年8月19日提交的美国临时专利申请序号60／709,950和2006年3月30日提交的美国临时专利申请序号60／787,558的35U.S.C.§119(e)项下权益，所述文献通过引用整体结合到本文中。

技术领域

本发明涉及用于靶向药物释放(drug delivery)的组合物和方法。尤其是，本发明涉及含两种或多种药物及其类似物和衍生物的配体缀合物，例如结合维生素受体的化合物和两种或多种药物的缀合物。

背景

哺乳动物免疫系统提供识别和消除肿瘤细胞、其它致病细胞和侵入性外源病原体的方式。虽然免疫系统通常提供强防御线，但有很多其中癌细胞、其它致病细胞或感染因子逃避宿主免疫反应并增生或持续与宿主致病性相伴的情况。已开发出消除例如复制瘤的化疗药物和放疗。但是，许多现有的化疗药物和放疗方案有不良副作用，因为它们的作用不仅破坏致病细胞，而且也影响正常宿主细胞例如造血系统的细胞。这些抗癌药物的不良副作用说明对开发新的对致病细胞群体有选择性和对宿主毒性小的疗法有需要。

研究人员开发了通过使细胞毒化合物靶向此类细胞以破坏致病细胞的治疗方案。多个此类方案使用与抗体缀合的毒素，这些抗体与抗原特异性结合，或通过致病细胞过度表达，以期望使释放至正常细胞的毒素最少。用该方法开发出由导向致病细胞上的特异性抗原的抗体组成的某些免疫毒素，抗体与毒素例如蓖麻蛋白、假单胞菌外毒素、白喉(Diptheria)毒素和肿瘤坏死因子连接。这些免疫毒素靶向致病细胞例如具有被抗体识别的特异性抗原的肿瘤细胞(Olsnes，S.，Immun0l.Today，10，pp.291-295，1989；Melby，E.L.，Cancer Res.，53(8)，pp.1755-1760，1993；Better，M.D.，PCT国际公布号WO91／07418,1991年5月30日公布)。

另一种靶向宿主中致病细胞群体例如癌细胞或异源病原体的方法是加强宿主对致病细胞的免疫应答，避免也可具有独立宿主毒性的化合物的给药需要。据报道，免疫疗法的一个策略是使抗体例如基因工程制备的多亚基抗体与肿瘤细胞表面结合，以暴露细胞表面上的抗体的恒定区，从而通过各种免疫系统介导的过程诱导杀灭肿瘤细胞(De Vita，V.T.，Biologic Therapy ofCancer，2d ed.Philadelphia，Lippincott，1995；Soulillou，J.P.，美国专利号5,672,486)。但是因为难以定义肿瘤特异性抗原，所以这些方法很复杂。

发明概述

本文中阐述药物及其类似物和衍生物的配体缀合物。这些缀合物包含结合细胞受体的配体，这些配体与可靶向细胞的两种或多种药物共价连接。本文中所述缀合物还可包含使配体与药物连接的多价接头。

在一个实施方案中，阐述结合受体的药物释放缀合物。该药物释放缀合物含有细胞表面受体的配体、两种或多种药物或其类似物或衍生物，和任选多价接头，该缀合物通常可由下式代表

(B)-(L)-(D)_n

其中(B)代表结合受体的部分；(D)代表通过结合受体的部分靶向细胞的药物或其类似物或衍生物，(L)代表多价接头，n为大于1的整数。多价接头(L)可含有互相共价连接的多个接头。例如，多价接头(L)可含有一个或多个间隔基接头(l_s)，和／或可分离接头(l_r)，各自互相连接并通过一个或多个杂原子接头(l_H)与配体和药物连接。可选择这些不同的接头，按任何顺序排列，构建多价接头(L)。例如，可由一个或多个以下二价接头构建多价接头(L)：

其中a、b、c、d和e是整数例如在0-约4范围的整数，(l_s)、(l_H)和(l_r)分别是间隔基接头，可分离接头、杂原子接头。可用于构建本文中所述多价接头的二价接头的其它示例性实例在美国专利申请序号10／765,336(也可在美国专利申请公布号US2005／0002942A1找到)和PCT国际公布号WO2006／012527中有阐述，所述文献通过引用整体结合到本文中。