[发明专利]一种磷酸西他列汀分散片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种磷酸西他列汀分散片及其制备方法。

发明背景

糖尿病也是一种世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，据WHO的估计，目前全球已有糖尿病患者1.75亿左右，至2025年将达3亿。中国糖尿病患病率亦在急剧增高，从20世纪80年代至90年代中期增加了4～5倍，估计现已有糖尿病患者三四千万。过去认为糖尿病是中老年的疾病。近年来发现，无论在西方或中国，随着儿童及青少年肥胖病的增多，儿童及青少年的糖尿病，特别是2型糖尿病患病人数亦迅速增多，已成为人生早期的一大健康问题。因此，开发新型安全而有效的抗糖尿病药物，已成为各国迫切需要解决的问题。

2型糖尿病是一种由于多种代谢障碍，包括胰岛素分泌不全、肝应答以及胰岛素周缘组织受损、β细胞渐进性缺失、胰高血糖素分泌紊乱和肠降血糖素妨碍所导致的一种血糖控制紊乱。

2型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。此类病人早期症状不明显，常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。饮食治疗和口服降多糖药多可有效。另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需要补充外源性胰岛素。

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着生活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。它的急、慢性并发症，尤其是慢性病并发症累及多个器官，致残、致死率高，严重影响患者的身心健康，并给个人、家庭和社会带来沉重的负担（非专利文献）。

按照世界卫生组织（WHO)及国际糖尿病联盟（IDF)专家组的建议，糖尿病可分为I型、II型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。

治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶-IV（简称DPP-4）抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1（简称GLP-1）。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。DPP-4抑制类药物作为治疗糖尿病的新药，包括西他列汀或药学上可接受的盐磷酸西他列汀，其结构式如式I所示：

磷酸西他列汀片于2006年由美国FDA批准上市，商品名为Januvia。现市场所售仅为磷酸西他列汀普通片剂，本发明提供的磷酸西他列汀分散片采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，崩解速度快，同时也提高了其生物利用度。

发明内容

本发明提供一种磷酸西他列汀分散片，是根据现有的磷酸西他列汀药物制剂形式要么添加表面活性剂对机体有刺激、且生物利用度不高等问题，要么没有采用酸化剂。本发明提供一种磷酸西他列汀分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在1分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。

一方面，本发明提供一种磷酸西他列汀分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：磷酸西他列汀2.5～50%，填充剂10～50%，崩解剂10～50%，酸化剂10～60%，粘合剂0.1～20%，润滑剂及助流剂0.1～30%。

在其中一些实施方案，本发明所述的磷酸西他列汀分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：磷酸西他列汀10%，填充剂40%，崩解剂30%，酸化剂15%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。

在其中一些实施方案，本发明所述的磷酸西他列汀分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。

在其中一些实施方案，本发明所述的磷酸西他列汀分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。