[发明专利]缬恩替卡韦酸式加成盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗乙肝病毒作用、可用作治疗乙型肝炎的药物2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯（简称缬恩替卡韦），具体涉及缬恩替卡韦酸加成盐及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗HBV作用。体外试验中，恩替卡韦极低浓度即可抑制HBV的复制，而其细胞毒性则很低，有着十分优良的选择性治疗指数。

慢性乙肝的治疗是一个长期的过程，不能一蹴而就，长期以来，病毒对药物的耐药性，成了困扰慢性乙肝治疗的一个难题。核苷初治没有发生YMDD病毒变异的病人接受博路定?（恩替卡韦片）治疗，144周的数据显示没有出现耐药现象。这些数据说明博路定?（恩替卡韦片） 作为乙肝治疗的一线药物，具有极高的“耐药基因屏障”，使实现“长期抑制乙肝病毒复制、或彻底清除乙肝病毒”这一乙肝治疗的长期目标成为可能。

恩替卡韦水溶性差，生物利用度较低，制剂处方中需要加入大量助溶剂以增强其吸收，这部分程度上增加了安全性担忧。

缬恩替卡韦是恩替卡韦的缬氨酸酯前药，吸收进入人体后，在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解游离出恩替卡韦和缬氨酸，口服生物利用度大大改善。但缬氨酸恩替卡韦存在以下不足：一是缬氨酸恩替卡韦属于酯类化合物容易水解导致保存和处理稳定性差，二是缬恩替卡韦水中溶解度虽然较恩替卡韦有所提高，但仍然较差，影响疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定性好、水中溶解度高、抗乙肝病毒与治疗乙型肝炎效果好的缬恩替卡韦酸式加成盐及其制备方法以及以它们为有效药物的药物混合物。

为实现以上目的，本发明缬恩替卡韦酸式加成盐为2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸加成盐，其结构式如下：

其中H_aX_b表示包括硫酸或盐酸或硝酸或磷酸的无机酸，也可以是包括三氟乙酸或马来酸或甲磺酸或对甲苯磺酸的有机酸；a表示氢原子数目，取值范围1-10；b表示酸根数目，取值范围1-5；n表示无机酸或有机酸数，取值范围0.1-5。

优选2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的盐酸盐，该化合物具有下式结构：

优选2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的马来酸盐，该化合物具有下式结构：

所述2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸加成盐放置在空气中或通过重结晶，容易吸收水分产生吸附水形成水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本发明中。

本发明的药物包含以缬恩替卡韦酸式加成盐作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的缬恩替卡韦酸式加成盐混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。

本发明是在对恩替卡韦进行了长年、深入的结构改造，得出恩替卡韦缬氨酸酯能够提高恩替卡韦在目标靶器官肝脏中的分布、相同剂量下减小了在其他器官中的分布因而提高了药效并减小了恩替卡韦的广泛的涉及全身的不良反应的结论的基础上，研发出2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸加成盐（特别是盐酸或马来酸盐），它不仅具有良好的口服吸收性、代谢活性和抗乙肝病毒作用和毒性弱，而且因其良好的保存与处理稳定性和水溶性，是抗乙肝病毒与治疗乙型肝炎的理想药物。此外，上述药物还可用于温血动物。

本发明的2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯的酸式加成盐的制备方法如下：

第一步：先制得2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-3-甲基羟基-L-缬氨酸酯，简称缬恩替卡韦，备用；