[发明专利]紫丹参甲素磺酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及紫丹参甲素磺酸钠的制备方法。

背景技术

丹参，又名血参、赤根、红根、血生根，为唇形科植物(Salvia miltiorrhza)的根茎，其入药始载于《神农本草经》。中医认为，其味苦微寒，具有活血痛经、祛瘀止痛、清心除烦、凉血消痈的功效，适用于治疗月经不调、痛经、经闭、崩漏、带下、冠心病、动脉粥样硬化、高血脂、心绞痛、跌打淤血、失眠、神经衰弱、乙肝等疾病，为妇科、内科及外伤科证属血瘀兼热者常用。

现代药学研究表明，丹参中化学成分复杂，主要为水溶性丹参酚酸类和脂溶性二萜醌类丹参酮类化合物。其中，丹参酮类化合物主要包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮ⅡA、隐丹参酮、异隐丹参酮、甲基丹参酮、羟基丹参酮等。

丹参酮ⅡA是重要的丹参有效成分。丹参酮ⅡA磺酸钠(Sodium TanshinoneⅡA Sulfonate,STS)，则是丹参酮ⅡA经磺化后得到的水溶性磺酸盐。由于磺酸基的引入，在治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病方面，丹参酮ⅡA磺酸钠相比丹参酮IIA具有更多的优越性，从而成为主要的心血管类丹参提取物中药。

丹参酮IIA是制备丹参酮IIA磺酸钠的原料，从丹参药材饮片提取，故难免混有少量、或极低含量其他结构较为相似的组分，如丹参酮ⅡB、丹参酮I、隐丹参酮、紫丹参甲素等。若要制备高纯度丹参酮IIA磺酸钠，则获得这些极低含量相关组分标准品、以及这些标准品在丹参酮IIA磺酸钠原料相关成分含量控制中的应用，具有重要意义。

但是，由于该类化合物结构复杂，化学全合成难度大，要获得高纯度对照品成为挑战。有研究报道从丹参酮ⅡA磺酸钠原料药中提取相关物质，由于其含量极低，HPLC纯度通常不到百分之一，采用高效液相法分离提取，工作量大、难度高。因此，丹参提取物中极低含量组分的高纯度标准品规模化制备，及其在丹参酮IIA磺酸钠原料药相关物质含量监控中的应用成为本领域长期以来难以解决的技术难题。

紫丹参甲素也是丹参脂溶性二萜醌类化合物有效成分之一，不仅耐缺氧作用比丹参酮ⅡA更强，而且抗菌作用也强于隐丹参酮，并对多种实验肿瘤动物有效。

现有技术公开了紫丹参甲素提取方法，如专利CN02104328.0“高纯度紫丹参甲素的制备方法”和专利CN201210494022.9“紫丹参甲素的医药用途”均采用有机溶剂提取和硅胶柱分离，其分离效果差、流速低、制备量小、周期长；专利CN201210371880.4“一种紫丹参甲素的制备方法”采用闪式提取、超滤浓缩，其中透膜损失大、设备投入高；专利CN201310349682.2“一种紫丹参甲素的提取方法”采用超临界CO2逆流色谱提取，使用耐20MPa高压设备，投入成本大、风险高，后处理采用大孔树脂和重结晶，有机溶剂消耗量大，有效成分损失大、收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中紫丹参甲素提取困难、效率低的缺陷，提供了紫丹参甲素磺酸钠及其制备方法和应用。本发明的紫丹参甲素磺酸钠水溶性好，解决了紫丹参甲素脂溶性太大水溶性不好限制其在医药领域应用的问题，且纯度高，其制备方法的制备能力强、制备量大、周期短、效率高，并且减少了有机溶剂的使用，工艺操作连续性强易于进行质量控制和生产。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了紫丹参甲素磺酸钠，其结构如下式：

本发明还提供了上述紫丹参甲素磺酸钠的制备方法，其包括下述步骤：采用高效液相反相色谱法分离丹参酮类磺化液，即可；

其中，高效液相反相色谱法的条件如下：

流动相A为0.1%三乙胺-水、流动相B为0.1%三乙胺-甲醇；或，流动相A为0.1%二乙胺-水、流动相B为0.1%二乙胺-甲醇；或，流动相A为0.1%乙胺-水、流动相B为0.1%乙胺-甲醇；或，流动相A为水、流动相B为甲醇；百分比为组分占流动相的体积百分比；检测波长为271nm，保留时间为50～70min。

其中，所述的高效液相反相色谱法较佳地包括富集纯化、中间纯化和精制纯化，其中，所述的富集纯化的条件优选如下：

流动相A为0.1%三乙胺-水、流动相B为0.1%三乙胺-甲醇；或，流动相A为0.1%二乙胺-水、流动相B为0.1%二乙胺-甲醇；或，流动相A为0.1%乙胺-水、流动相B为0.1%乙胺-甲醇；或，流动相A为水、流动相B为甲醇；流速为80～120mL/min（较佳地为100mL/min），检测波长为271nm；