[发明专利]制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的方法

说明书

本申请是申请日为2010年10月14日、申请号为201080046816.8、发明名称为“制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的方法。

背景技术

国际专利申请WO2008/077639A1已经描述了具有式（I）的结构的化合物及其制造方法。

通常已知，由于药用物质的相关监管限制，药用物质中存在的杂质应该减少或尽可能消失。

特别地，欧洲药品管理局（European Medicines Agency—EMEA）关于金属催化剂或金属试剂的残留量的规格限度指南制定了在用于制造药用物质的合成工艺中由于使用特定的金属催化剂或金属试剂而存在于所述药用物质中的金属残留物的浓度限值。

此外，欧洲药品管理局（EMEA）的人用药品委员会（Committee for MedicinalProducts for Human Use—CHMP）的基因毒性杂质限度指南设定了药物物质中的基因毒性杂质的浓度限值。在药用物质中常存在的一些所述杂质具有潜在的基因毒性（试剂，中间体或副产物），或者因为它们是已知的基因毒性物质和/或致癌物质（如烷化剂），或者因为它们是显示遗传毒性学上说的“报警结构（alertingstructure）”的物质（Judson P,J Toxicol Sci,2002,27(4),278）。

WO2008/077639A1描述了用于制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的两步法：

步骤a)

步骤b)

发明内容

现在发明人意外地发现：通过选择合适的反应条件，具体地通过形成并分离3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，可以优化WO2008/077639A1中描述的方法，以在保持或提高反应产率的同时减少杂质的含量，所述杂质可以是源自基于金属的催化剂的金属残留物、反应过程的副产物或者疑为具有基因毒性的未反应的中间体。

发明人还意外地发现：与WO2008/077639描述的方法相比，通过将Pd/C催化剂用于4-溴-2,6-二氟苯胺和3-甲氧基苯硼酸之间的偶联反应，可显著增加整体反应的产率。

因此，本发明的第一方面提供了一种制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的方法，其包括以下步骤：

a)提供3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺，

b)制备和分离3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，和

c)使步骤b）中获取的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐进一步反应以获得2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸。

本发明的另一方面提供了制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的方法，该方法包括以下步骤：

i)在Pd/C催化剂存在下，使4-溴-2,6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺，和

ii)使在步骤i）中获得的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺进一步反应以获得2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸。

本发明的另一方面提供了式（I）的化合物：

其中X-为无机酸或有机酸的阴离子。

具体实施方式