[发明专利]苯磺酸贝他斯汀鼻腔喷雾剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及苯磺酸贝他斯汀的制剂及其制备方法。

背景技术

苯磺酸贝他斯汀是日本田边(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(UBE Industries)公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，2000年在日本批准用于治疗过敏性鼻炎，2002年批准用于荨麻疹/瘙痒，由Mitsubishi Tanabe Pharma公司在日本销售，商品名为Talion(坦亮)，为10mg白色薄膜衣片剂。苯磺贝他斯汀片已进口我国，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹·皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)。其化学名为(+)-(S)-4-[4-[(4-氯代苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基]丁酸一苯磺酸盐，化学结构式如下：

贝他斯汀为一种非镇静、高选择性组胺(H1)受体抑制剂，对组胺H1受体具有高选择性抑制作用，对5-HT2、α1、α2无亲和性，对肥大细胞有稳定作用，能够抑制过敏性炎症时嗜酸性粒细胞向炎症部位的浸润，并可抑制活化嗜酸性粒细胞白细胞介素-5(IL-5)、白三烯B4(LTB4)和血小板活化因子(PAF)，减轻过敏炎症。ISTA Pharmaceuticals公司的苯磺酸贝他司汀滴眼液于2009年8月经FDA批准在美国上市，商品名Bepreve，用于过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的治疗。

药效学试验显示：贝他斯汀能够抑制组胺导致的皮肤反应；体外试验可抑制组胺引起豚鼠离体平滑肌的收缩，抑制Ⅰ性过敏反应模型的被动皮内过敏反应(PCA)，抑制试验性过敏性鼻炎模型的鼻腔抵抗上升和抗原诱发的鼻粘膜血管渗透性亢进，抑制血小板激活因子及抗原引起的嗜酸性粒细胞浸润，抑制抗原诱发的末梢血中嗜酸性粒细胞的增多。

对于过敏性鼻炎的治疗，将贝他斯汀鼻腔局部给药显然会增强治疗效果，快速抑制鼻炎症状。中国专利201180048106.3公布了一种苯磺酸贝他斯汀组合物用于鼻部给药治疗鼻炎等症状。专利中采用三氯蔗糖等甜味剂掩味，加入羟丙基甲基纤维素E15LV或助悬剂。该专利所述组合物pH为4-9，含贝他斯汀0.5-8%w/v。由于苯磺酸贝他斯汀在水中的溶解度为略溶（1g溶质溶解于30～100ml溶剂），该专利的组合物中苯磺酸贝他斯汀可能以固体颗粒形式存在，并且在长期存放过程中容易析出结晶，既不利于药物的快速吸收，又容易堵塞喷雾泵口。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯磺酸贝他斯汀鼻腔喷雾剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的苯磺酸贝他斯汀鼻腔喷雾剂，以水为载体，在100mL水中，含有1～10g的苯磺酸贝他斯汀和3～15g的增溶组合物；

优选的，含有2～8g的苯磺酸贝他斯汀和3～12g的增溶组合物；

所述增溶组合物由如下重量百分比的组分组成：

丙二醇、聚乙二醇300或聚乙二醇400               80～95%

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（商品名labrasol）       余量

所述鼻喷雾剂溶液的pH为6～8；

优选的，所述苯磺酸贝他斯汀鼻腔喷雾剂，还包括药学可兼容的防腐剂、渗透压调节剂、磷酸盐、pH调节剂和螯合剂；

其中：

所述防腐剂为山梨酸钾或苯扎氯铵；

所述渗透压调节剂为无水葡萄糖或氯化钠；

所述磷酸盐为磷酸氢二钾或磷酸氢二钠；

所述pH调节剂为氢氧化钠；

所述磷酸盐与氢氧化钠组成缓冲对；

所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠；

申请人在大量实验研究的基础上，意外发现，调节所述鼻喷雾剂溶液的为pH6～8，并加入所述的增溶组合物，可以保证浓度1～10g的苯磺酸贝他斯汀在100ml水中的充分溶解，获得稳定的澄清鼻喷雾剂溶液，并且有效避免高黏度的丙二醇或聚乙二醇对雾化粒径的影响。由于高黏度的丙二醇或聚乙二醇会引起喷雾粒径的增大，导致雾化效果不佳，因此在喷雾剂中用量需要控制在一定的范围，可以保证良好的雾化效果。

优选的，在100mL水中，苯磺酸贝他斯汀重量含量为1～8g，特别优选的为1～6g；

优选的，以100mL溶剂水为基准，所述的苯磺酸贝他斯汀鼻腔喷雾剂包括如下重量百分比的组分：

苯磺酸贝他斯汀                       2～8g

乙二胺四乙酸二钠                     0.01g～0.05g