[发明专利]β-环糊精衍生物和其制备方法以及由其制备的多脲键环糊精手性固定相

说明书

技术领域

 本发明属于β-环糊精手性固定相技术领域，具体涉及一种七取代6-叠氮-6-脱氧-3, 5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精衍生物及其制备方法以及由其制备的多脲键环糊精手性固定相。

背景技术

手性是自然界的一种本质属性。手性药物的对映体在生物体内作用显著不同，其药理活性、代谢过程及毒性等明显不同。因此，手性药物的分离、纯度检测以及药效的研究越来越受到制药行业和科学研究者们的关注。近二十多年来，环糊精手性固定相高效液相色谱（HPLC）技术得到迅速的发展，大量应用在手性化合物的分离制备中。

环糊精（CD）是一类由数个D-吡喃糖单元通过α-(1, 4)-糖苷键构成的大环分子化合物 （见附图1），呈锥形圆筒状中空结构，具有内部空腔疏水而外部亲水的特性。它可与许多有机分子、无机分子或离子等客体分子形成包合物而实现识别作用，因而在医药、食品、有机合成、分析化学等领域的应用较多。其中，β-CD 的分子内腔大小适中，价格低廉，本发明选择β-CD作为制备手性固定相的起始原料。

1965年，Solms和Enli (Chim. Acta., 1965, 48: 1225)首先开发了适于液相色谱标准粒径的环糊精聚合物固定相。美国专利USP 6017458、USP 6921022、USP 6296768等公开了一系列用于HPLC研究的衍生化环糊精手性固定相材料和手性色谱柱，探讨了环糊精上衍生基团如甲基、苯基、苯甲酰基(C₆H₅CO-)、苯氨基甲酰基(C₆H₅NHCO-)，对-苯甲基(p-C₆H₅CH₃-)、萘基(C₁₀H₇-)、萘氨基甲酰基(C₁₀H₇NHCO-)等对手性固定相分离性能的影响。目前，环糊精手性固定相在巴比妥酸、阻断剂、镇静安眠剂、抗组胺剂、生物碱、胡萝卜素、二肽及多肽、氨基酸等手性样品的分析检测和手性制备得到应用。

然而，研究发现单键合的环糊精手性固定相材料存在化学稳定性低、耐水性差、使用寿命较短等问题。因此，Ng等发展了多键连接方式将苯氨基甲酰化β-环糊精（J. Chromatogr. A, 2002, 950: 65）和甲基化β-环糊精（J. Chromatogr. A, 2002, 968: 31）等键合到硅胶表面，得到新型的多脲键β-环糊精手性固定相。与单脲键β-环糊精手性固定相相比，交联的网状聚合体结构大幅度地提高了多脲键固定相材料的耐酸和耐水性能；同时，它们仍对手性底物表现出良好的分离性能（J. Sep. Sci., 2006, 29: 1849）。

另一方面，在3, 5-二甲基苯甲酰基上有氢键、偶极和p-p作用位点，可与手性分子形成氢键、偶极-偶极作用、p-p堆积等作用，这些弱相互作用对手性固定相的手性识别极为重要。1993年，Hargitai等采用异氰酸酯或酰基氯等空间臂连接，得到13个3, 5-二甲基苯氨基甲酰化的β-环糊精键合固定相（J. Chromatogr., 1993, 628: 11）。欧洲专利EP0527234B1和美国专利US005639824A也公开了氨基甲酸酯键、醚键或酯键连接的3, 5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精固定相作为手性分离材料的应用。Ng等还开发含3, 5-二甲基苯氨基甲酰化β-环糊精的阳离子型手性固定相，研究了其在HPLC和SFC中对18种芳香醇的拆分行为（J. Chromatogr. A, 2008, 1203: 185）。

本发明公开一种新型的多脲键键合的3, 5-二甲基苯甲酰化β-环糊精手性固定相，它具有耐水性好、化学稳定性高及对手性化合物分离性能好的特点。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种手性选择性高和稳定性好的β-环糊精衍生物。

本发明的另一个目的在于提供上述β-环糊精衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述β-环糊精衍生物作为手性选择剂在制备多脲键环糊精手性固定相的应用。

本发明的上述目的通过如下方案予以实现：