[发明专利]氯雷他定组合物

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种以油为基质的药物组合物，特别是涉及一种可供口服使用的氯雷他定的以油为基质的呈液体状态的油剂药物组合物。本发明进一步涉及制备本发明所述油剂药物组合物的制备方法。

背景技术

氯雷他定(Loratadine)，化学名称为：4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，4-(8-Chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester,分子式：C22H23ClN2O2，分子量：382.89，结构式为：

氯雷他定是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭。氯雷他定在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶，在水中几乎不溶；其熔点为133-137℃。

是由Schering-Plough公司开发的一种无镇定作用的长效三环类抗组胺药，具有选择性的抗外周H1受体的作用，最早于1988年由Schering-Plough公司在比利时上市，它作为第三代抗组胺药，具有起效快，作用强的特点。用豚鼠研究表明，氯雷他定的作用时间为18-24小时，对中枢作用的研究表明，氯雷他定对小鼠、大鼠、狗和猴很少或没有抑制作用或抗胆碱能作用。

氯雷他定用于治疗从肥大细胞释放出来组胺引起的变态性疾病，包括季节性过敏性鼻炎，如流鼻涕、鼻痛痒、眼痒灼热等；也可显著地减轻鼻塞、鼻排泪物等症状；对慢性麻疹也具有良好疗效。

氯雷他定是组胺H-1受体蛋白的拮抗剂。组胺的H-1受体和H-2受体是两种已被充分鉴定的形式。H-1受体介导对传统抗组胺药物的拮抗反应。H-1受体存在于例如人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。

氯雷他定优先与外周的H-1受体而非中枢的H-1受体结合。Quercia等，Hosp.Formul.28：137-53(1993)。在豚鼠中，氯雷他定与特非那定(terfenadine)相比，是对5-羟色胺诱导支气管痉挛的较有力的抑制剂。同上137-38。它在动物模型中的抗过敏作用可与特非那定和阿司咪唑(astemizole)相比。同上，138。然而，用标准的动物模型试验，在毫克对毫克的基础上，氯雷他定对过敏性支气管痉挛的抑制作用比特非那定强四倍。同上。而且，通过评价药物抑制风团形成的能力证明了氯雷他定在人类中的抗组胺作用。同上。临床效力试验表明氯雷他定是有效的H-1拮抗剂。Clissold等，药物37：42-57(1989)。

通过H-2受体介导的反应，组胺在哺乳动物中刺激胃酸分泌，在离体哺乳动物心房中促进变时性效应。氯雷他定对组胺诱导的胃酸分泌无效，并且也不改变组胺对心房的变时性效应。所以，氯雷他定对H-2受体没有明显作用。

除被彻底代谢外，氯雷他定能被很好地吸收。Hilbert等，临床药理学杂志27：694-98(1987)。其主要的代谢产物已确定为DCL，据报导有药理学活性。Clissold，药物37：42-57(1989)。在美国专利4,659,716号中也报导其具有抗组胺活性。该专利推荐的口服剂量范围为5-100mg/天，优选10-20mg/天。

氯雷他定治疗季节性过敏性鼻炎的效力可与特非那定相比。Quercia等，Hosp.Formul.28：137，141(1993)。氯雷他定开始起效比阿司咪唑要快得多。同上。

Clissold等在药物37：42，50-54(1989)中论述，研究表明氯雷他定在季节性和全年性鼻炎、感冒(用假麻黄碱)和慢性荨麻疹中有效。也有建议说氯雷他定会对过敏性气喘的治疗有效。Temple等，前列腺素35：549-554(1988)。

氯雷他定也许对晕动病和眩晕的治疗有效。已发现一此抗组胺药对晕动病的预防和治疗有效。Wood，药物17：471-79(1979)。已证明一些抗组胺药对前庭疾病如美尼尔氏病和其它类型的眩晕有效。Cohen等，神经学丛刊27：129-35(1972)。

此外，氯雷他定能用于治疗糖尿病型视网膜病和其它与糖尿病有关的微血管(small vessel)疾病。用链佐星(streptozocin)诱导的糖尿病大鼠进行的试验中，用抗组胺药物治疗可阻止视网膜组胺受体的激活，而该受体与糖尿病的发展相关。美国专利5,019,591号中阐明了用抗组胺药治疗视网膜病和与糖尿病有关的微血管疾病。