[发明专利]含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的含有五元杂环的苯并氮杂卓类化合物其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类含有五元杂环的苯并氮杂卓类化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类含有五元杂环的苯并氮杂卓类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开一类含有五元杂环的苯并氮杂卓类化合物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

n=1，2，3或4；

X为N，O或S；

R¹，R²同时或分别为：氢，卤素，C₁-C₄直连或支链烷基，卤代烷烃，烷氧基，苯基，卤代苯基，烷氧基取代的苯基，酯基，醛基，羧基，氰基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

n=1，2，3或4；

X为N，O或S；

R¹，R²同时或分别为：氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，甲基烷氧基，乙基烷氧基，苯基，被氟、氯、溴取代的苯基，烷氧基苯基，酯基，醛基，羧基，氰基。

更优选以下化合物其药学上可接受的盐：

Ⅰ-1.3-(2-(5-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)乙基氨基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯

Ⅰ-2.2-(2-(5-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)乙基氨基)-1H-吡咯-3-甲腈

Ⅰ-3.1-(3-(4-氟-1H-吡咯-3-基氨基)丙基)-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5-氨基

Ⅰ-4.3-(2-(5-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)乙基氨基)呋喃-2-甲醛

Ⅰ-5.1-(3-(呋喃-3-基氨基)丙基)-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5-胺

Ⅰ-6.3-(2-(5-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)乙基氨基)-5-苯基呋喃-2-甲腈

Ⅰ-7.1-(3-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基)丙基)-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5-胺

Ⅰ-8.甲基3-(2-(5-(二甲基氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)乙基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯

Ⅰ-9.N,N-二甲基-1-(2-(噻吩-3-基氨基)乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5-胺

式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

n、X、R¹、R²定义如前所述。