[发明专利]盐酸吉西他滨注射液及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸吉西他滨注射液及其制备方法。

发明背景

据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。

肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。

盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)是1983年美国Eli Lilly公司合成的一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗肿瘤药物。在细胞内可代谢为三磷酸化合物，阻止DNA合成。1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市，被批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，现FDA的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于晚期和转移性非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准，它具有作用机制独特、抗瘤谱广、高缓解率、延长生存期和毒性反应低等优点，与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。特别是其能有效延长病人的生命，提高病人生存质量。

盐酸吉西他滨的化学名称为(+)2z-脱氧-2入2z-二氟胞嘧啶盐酸盐，为白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中微溶，在乙醇、氯仿和丙酮中几乎不溶。经破坏性试验研究发现，盐酸吉西他滨在光照、酸、碱、高温及氧化条件均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。为了提高盐酸吉西他滨在注射剂中的稳定性，现有技术的普遍解决手段是通过筛选合适的附加剂及用量来避免有效成分的降解。

CN101564381A公开了一种注射用盐酸吉西他滨，由盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠组成，其中盐酸吉西他滨与甘露醇重量配比是盐酸吉西他滨与醋酸钠重量配比是其制备方法为:取甘露醇与醋酸钠，加注射用水溶解，再加入盐酸吉西他滨，搅拌溶解调pH至之间`，定容，经0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，装盘，冻干，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。然而，该制剂中辅料的用量太大，导致活性成分的含量相对较低，最低可至16.5%，显著降低了单位制剂的疗效。

CN101606947A公开了一种盐酸吉西他滨组合物，由盐酸吉西他滨57份、甘露醇份，醋酸钠适量组成，且采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为缓慢升温至升温速度为0.30C/min,保温2h，然后再以0.5℃/min升温至(TC，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至保温再以2V/min速度升温至保温10h，即得。该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的盐酸吉西他滨作为原料，限制了该制剂的大规模生产。CN102144981A公开了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂包括盐酸吉西他滨20-30份、甘露醇5-9份、醋酸钠3-10份、乳糖5_9份。其冷冻干燥分预冻阶段、一次干燥阶段及二次干燥阶段3个阶段。该冻干粉针剂虽然具有工艺路线简单，冻干时间短，操作方便的优点，然而由于增加了乳糖作为附加剂，容易在生产中引入残余蛋白和杂糖等有关物质带来的过敏原，制剂的安全性得不到保障。

发明内容

本发明的目的是提供一种疼痛反应小，刺激性小，使用方便，能耐较长时间高温，稳定性好的盐酸吉西他滨注射制剂。本发明的另一目的是提供一种生产工艺简单，成本低廉，产品质量好的盐酸吉西他滨注射制剂的制备方法。

一方面，本发明提供一种盐酸吉西他滨注射液，其由如下重量百分比的组分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述注射液由如下重量百分比的组分组成：

在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸吉西他滨注射液，其中，所述稳定剂为油酸，抗氧剂为抗坏血酸、维生素、植酸六钠中的一种或多种，其中，稳定剂与抗氧剂的重量比为维生素E、抗坏血酸、植酸六钠在制剂中的重量百分比分别为0.05。