[发明专利]一种利伐沙班中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。

背景技术

利伐沙班（英文名：Rivaroxaban，商品名：Xarelto），其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。

利伐沙班的化学命名和化学结构如下：

化学名：5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-噁唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺。

4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮是合成利伐沙班的关键中间体，其结构如下：

在专利US7157456、US7351823、US7585860、US7592339、US7767702、US7767702、US8106192、US2008306070、US2010120718、US201016030、US2010160301、WO2011080341，以及文献J.Med.Chem.2005，48，5900等资料都是使用4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮作为合成利伐沙班的关键中间体。例如US7157456中：

已有较多的文献报道过4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（化合物I）的合成方法，基本上都是通过先制备4-（4-硝基苯基）-3-吗啉酮，而后通过还原硝基从而得到化合物I，如WO0147919、US7365088、CN102746288、CN102603665、CN102320988、DE102010018299、DE10105989、EP1571154、EP1479675、EP1479676、US7157456、US20090253723、WO2011131316、WO2010010189、WO2008052671、WO2009070516、WO2007039134、WO2003000256：

此处的X可以是F，Br，I。当X是氟时，4-氟硝基苯在碱NaH作用下与3-吗啉酮缩合，4-氟硝基苯的价格较高，而且缩合收率也不够理想。当X是碘或溴时需要在碘化亚铜或钯催化下进行缩合。由于要使用碘化亚铜或钯催化，因此这种工艺在工业生产的成本非常高，不适合工业生产。

专利WO2011012321、WO2011080341、WO2005026135、文献Heterocycles，74，437-445；2007，用如下工艺合成4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（I）：

其中，硝基还原为胺基的操作使用锌粉、铁粉、氯化亚锡等无机还原剂，对环境有较大的污染，不适合大规模使用。而在氢化还原硝基时使用Raney Ni，文献报道的催化剂使用量达到起始物的25%重量，工业生产时存在着较大的成本压力。而使用钯/碳做催化剂时操作压力达到50bar，这对设备的要求较高，同时也存在钯催化剂价格高，从而影响生产成本的问题。

还有文献报道用4-碘苯胺与3-吗啉酮缩合制备4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮，如WO2010058846、WO2006055951、WO2006063293、WO2006063113：

由于这种工艺的起始原料使用的是4-碘苯胺价格非常高，因此没有工业生产价值。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种成本低、便利、低污染、适合工业化生产的4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。

本发明的第一个方面是提供一种利伐沙班中间体的合成方法，所述利伐沙班的中间体的结构式如式I所示，由化合物5按照方案1或方案2制备而成：

方案1

方案2

方案1中，化合物6由化合物5与氨水在有机溶剂（优选为酮类溶剂，例如丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮）中反应得到，反应温度为0-50℃。

方案1中，化合物I由化合物6与NaBrO或NaClO的碱溶液发生霍夫曼降解得到。NaBrO或NaClO的碱溶液中使用的碱为无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水等，优选为氢氧化钠或氢氧化钾等。