[发明专利]一种利伐沙班中间体的合成方法

权利要求书

1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班的中间体的结构式如式（I）所示，由化合物（5）按照方案1或方案2制备而成： 

方案1 

方案2 

2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，方案1中，化合物（6）由化合物（5）与氨水在酮类溶剂中反应得到，反应温度为0-50；℃化合物（I）由化合物（6）与NaBrO或NaClO的无机碱溶液发生霍夫曼降解得到。 

3.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮中的一种或几种；所述无机碱溶液为NaOH溶液或KOH溶液。 

4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，方案2中，由化合物（5）制备化合物（7）的步骤为：将化合物（5）溶解在酮类溶剂中，滴加至NaN₃的水溶液中，反应得到化合物（7），反应温度为0-50；℃由化合物（7）制备化合物（8）的步骤为：将化合物（7）溶解于叔丁醇中，加热回流得到化合物（8）；由化合物（8）制备化合物（I）的步骤为：化合物（8）在醚类溶剂或氯代烷烃类溶剂中、在无机酸或有机酸PH<2的酸性条件下脱N-Boc保护基得到化合物（I），反应温度为0-50。℃ 。

5.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮中的一种或几种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或两种；所述无机酸为盐酸、硫酸中的一种或两种；所述有机酸为三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或两种。 

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（5）由化合物（4）与酰氯化试剂反应得到： 

7.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由化合物（4）制备化合物（5）的步骤中，所使用的酰氯试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、双光气或三光气，所使用的溶剂为氯代烃类溶剂或芳烃类溶剂，反应温度为30-100℃。 

8.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（4）由化合物（3）在醇类溶剂、无机碱的碱性条件下发生水解反应得到： 

9.根据权利要求8所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。 

10.根据权利要求8所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（3）由化合物（2）发生环合反应得到： 

11.根据权利要求10所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由化合物（2）制备化合物（3）的步骤为：化合物2用溶剂溶解，在碱性条件下发生环合反应生成化合物3，所使用的溶剂可以为醚类溶剂、腈类溶剂或芳烃类溶剂，所使用的碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种。 

12.根据权利要求10所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，化合物（2）由化合物（1）与2-（2-氯乙氧基）-乙酰氯发生酰化反应： 

13.一种酰胺化合物，其特征在于，所述酰胺化合物的结构式如式（6）所示：