[发明专利]2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法。

背景技术

2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶是一个重要的有机合成中间体，特别是在药物化学中的研究和应用。它的多功能团或潜在的多功能团性是其被用于有机合成的关键所在。然而，2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶分子要防止氨基之间相互结合，因此，在合成时，必须把某些氨基或羧基保护起来，以便反应能按所要求的方式进行

BOC，即BOC酸酐，别名二碳酸二叔丁酯，DIBOC。BOC呈透明结晶或液体状，在有机合成中用来引入叔丁氧羰基保护基因。特别运用于氨基酸的氨基保护，广泛应用于医药，蛋白质及多肽合成，生物化学食品，化妆品等多种产品的合成中。将BOC引入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶，合成2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶，能够极大地提高药物中间体的稳定性。因此，开发一种原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，生产成本低，产率高，适合大规模生产，储存、生产过程安全的方法是完全必要的。

发明内容

本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

以2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶与二碳酸二叔丁酯为原料，在有机溶剂中，于-10~50℃温度下，在碱的作用下反应2~24小时生成2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶，经盐酸中和、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的粗产品，粗产品经重结晶得纯品。

所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇和二氯甲烷中的一种。

所述碱是DIPEA，三乙胺和DMAP中的一种。

所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上为体积比。

所述原料用量为：2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶：二碳酸二叔丁酯=1:1~1.5，以上为摩尔比。

所述碱用量为：碱：2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶=1:1~6，以上为摩尔比。

所述溶剂用量为：每1mol2-氨基-3羟基-5-溴吡啶加溶剂1/3~1L。

本发明的有益效果是：采用本发明制备2-BOC-氨基-3-羟基-5-溴吡啶，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。

具体实施方式

实施例1：

在250毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（14.4g，100mmol），二碳酸二叔丁酯（26.2g，120mmol）、三乙胺(10.1g，100mmol)和100mL乙醇。反应瓶中的混合物在0℃下搅拌反应0.5小时。转移至室温反应3小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na₂SO₄干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色固体物，将此棕色固体用乙酸乙酯溶液重结晶后得14.6g白色晶体，产率60%。

实施例2：

在2500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（144g，1mol），二碳酸二叔丁酯（305.2g，1.4mol）、DIPEA(129g，1mol)和1000mL乙酸乙酯。反应瓶中的混合物在25℃下搅拌反应10小时。反应结束后，加入2000mL水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×2000mL），合并有机相后用无水Na₂SO₄干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色固体，将此棕色固体用乙酸乙酯/正己烷=1:1混合溶剂重结晶后得90.5g浅黄色晶体，产率37%。

实施例3：

在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基-5-溴吡啶（43.4g，300mmol），二碳酸二叔丁酯（78.5g，360mmol）、DMAP(6.1g，50mmol)和100mL二氯甲烷。反应瓶中的混合物在-10℃下搅拌反应12小时。反应结束后，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有机相后用无水Na₂SO₄干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得30.8g白色晶体，产率42%。