[发明专利]一种白藜芦醇三甲醚的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成医药技术领域，涉及一种白藜芦醇三甲醚的新晶型及其制备方法。 

技术背景

白藜芦醇三甲醚，化学名为反式-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯，CAS No.:[22255-22-7]，分子式:C₁₇H₁₈O₃，分子量:270.32，结构如下式所示： 

白藜芦醇三甲醚是白藜芦醇的甲基化衍生物，具有明显的抗新血管生成、抗有丝分裂作用，可显著引起微管分解和微管蛋白解聚，用于抗肿瘤治疗；白藜芦醇三甲醚具有抗过敏、保护胃粘膜损伤以及抗衰老作用；此外，白藜芦醇三甲醚与白藜芦醇具有相似的抗炎效应,两者均能改善骨关节炎的病情，白藜芦醇三甲醚通过抑制NF-κB达到抗炎效果，虽其直接治疗骨关节炎的作用机制未见报道,但它能降低骨关节炎模型兔关节液及血清中的一氧化氮(NO)和iNOS的水平,从而抑制骨关节炎的发生和发展，因此，白藜芦醇三甲醚可能是一种潜在的骨关节炎治疗药物。 

白藜芦醇三甲醚的制备，文献报道主要有2类方法，方法1：将对甲氧基苄溴与三苯基膦（或亚磷酸三乙酯）反应生成对甲氧基苄基三苯基溴化鏻（或对甲氧基苄基膦酸二乙酯），再与3,5-二甲氧基苯甲醛经Wittig（或Wittig-Horner）反应生成顺反异构的3,4',5-三甲氧基二苯乙烯，最后经柱层析等方法得到反式-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯，即白藜芦醇三甲醚；方法2：将3,5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯反应生成3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯，再与对甲氧基苯甲醛经Wittig-Horner反应制得反式-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯，即白藜芦醇三甲醚。 

上述文献报道的两类方法制得的白藜芦醇三甲醚，在得到纯品之前， 是粘稠状液体或存在顺反异构的混合物，后处理麻烦；得到纯品基本呈粉末状，熔点在47-57℃之间，不易烘干，稳定性较差。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种白藜芦醇三甲醚的新晶型。 

本发明白藜芦醇三甲醚的晶型I，该晶型X-射线粉末衍射中2θ衍射角度在15.3±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、17.6±0.1、19.9±0.1、20.1±0.1、22.4±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、27.9±0.1度处有特征峰。 

进一步地，该晶型X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在12.6±0.1、12.8±0.1、13.5±0.2、21.8±0.2、23.0±0.2、26.1±0.2、27.3±0.1、29.9±0.2度处有特征峰。 

更进一步地，该晶型X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在5.7±0.2、12.2±0.2、14.0±0.2、27.1±0.1、28.1±0.1、28.8±0.2、29.2±0.1、31.7±0.2、32.2±0.2、33.6±0.2、34.4±0.2、35.5±0.2、35.9±0.1、36.1±0.1度处有特征峰。 

其中，该晶型差示扫描量热分析中，55.14±0.5℃处有一吸热峰，64.85℃处为熔融分解峰。 

其中，该晶型的熔点在62.2～64.9℃。 

更近一步地，该晶型X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为： 

表1白藜芦醇三甲醚新晶型的X-射线粉末衍射图表征数据 

本发明的另一个目的是提供了上述白藜芦醇三甲醚新晶型I的制备方法。 

为解决上述技术问题，本发明方法包括以下步骤： 

步骤(1).3,5-二甲氧基苄氯和亚磷酸三甲酯在加热条件下反应，TLC跟踪至反应完全后，回收过量亚磷酸三甲酯，得到含3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯的剩余反应液。 

步骤(1)中，3,5-二甲氧基苄氯和亚磷酸三甲酯的物质的量之比为1:1.5～4，优选为1:2； 

步骤(1)中，加热反应温度为130～150℃，优选为140±5℃。 

步骤(2).在步骤(1)剩余反应液中加入溶剂二甲基亚砜DMSO、对甲氧基苯甲醛，水浴冷却至5～10℃，待温度稳定后开始分批加入KOH，维持反应温度10～15℃，TLC跟踪至反应完全后，加入二甲基甲酰胺DMF，升温到40～ 60℃，保温0.5～1.5小时，再冷却至10～15℃析晶，晶体水洗至中性，烘干制得白藜芦醇三甲醚。