[发明专利]一种手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，涉及一种手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇合成方法及其应用。 

  

背景技术

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于受体型蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛，FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。FGFR抑制剂作为抗肿瘤化合物已有报道，如WO 2002022598。其中LY2874455为一种特异性FGFRs的抑制剂，目前已经进入二期临床，前景十分看好。 

S-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）乙醇是一种合成FGFR抑制剂LY2874455的重要中间体，而之前的文献报道采用HPLC手性柱分离消旋体得到单一的手性异构体S-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）乙醇，并仅仅通过振动圆二色光谱和红外光谱进行光学异构体绝对构型的鉴定，如CN102421769A。其方法收率低，分离成本高，制备周期长，无法进行工业化生产。 

  

发明内容

本发明的目的是提供一种高收率的不对称合成法，用于制备具有光学活性的1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）乙醇，该方法步骤短，制备简单，设备要求低，收率和光学纯度均很高，是适合工业生产的方法。 

本发明提供的一种手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇及磺酸酯的合成方法，其特征包括以下步骤： 

a.       3, 5-二氯吡啶（I）在胺基锂的作用下与乙醛反应生成（±）-1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（II）;

b.       （±）-1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙醇(II)在氧化剂的作用下生成1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙酮(III); 

c.       1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙酮(III)在相应手性配体存在下与硼烷试剂反应，制得单一光学异构体的1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙醇(IV);

作为优选方式，所述步骤a中，使用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、正己烷、环己烷中一种或多种；

作为优选方式，所述步骤a中，使用的胺基锂为二异丙基胺基锂；

作为优选方式，所述步骤a中，3, 5-二氯吡啶与乙醛的摩尔比为：1:1~10；反应温度为：-78^oC~0^oC；反应时间：1~12小时；

作为优选方式，所述步骤b中，所使用的溶剂为二氯甲烷或乙腈；氧化剂为吡啶氯铬酸鎓盐、吡啶重铬酸鎓盐、琼斯试剂（Jones）、戴斯-马丁试剂（Dess-Martin）中一种或多种；（±）-1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（II）与氧化剂的摩尔比为：1:1~5；反应温度为：-20^oC~60^oC；反应时间为：1~12小时；

作为优选方式，所述步骤c中，所使用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环中一种或多种；手性配体选自：S-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或者R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷；硼烷试剂选自：硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼烷吡啶中一种或多种；

作为优选方式，所述步骤c中，1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙酮（III）、手性配体及硼烷试剂的摩尔比为：1:0.1-1:1-10，

进一步优选，1-（3, 5-二氯吡啶-4-基）-乙酮（III）、手性配体及硼烷试剂的摩尔比为：1:0.2:5；反应温度为-40^oC~60^oC，优选-10^oC；反应时间为1~12小时；