[发明专利]合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及博来霉素A₂二糖单位中L-古罗糖的制备技术领域，更具体地是指一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法。

背景技术

博来霉素是由轮枝链霉菌产生的一类结构相近的糖肽类抗生素，可以通过介导肿瘤细胞DNA和RNA的氧化裂解而被用于抗肿瘤，临床上常用于霍奇金氏淋巴瘤、鳞状细胞瘤等。此外，由于博来霉素能特异性的靶向人和动物的肿瘤细胞而在临床上被用作肿瘤诊断药。从结构上看，博来霉素分子由六肽以及二糖部分组成，其中二糖部分被认为不仅可以形成分子空腔辅助氧化裂解的过程，而且在细胞表面识别发挥重要作用。Zhiqiang Yu等人则用实验证明了博来霉素的二糖部分是博来霉素能选择性靶向肿瘤细胞的原因。这使得将这个二糖运用于靶向抗肿瘤药的设计成为可能。

在糖化学中，D型单糖作为糖合成的构建模块在自然界广泛存在，因而便宜而易得。而L型单糖作为糖的组装模块由于稀少而价格昂贵，因此，如何大量，高收率的合成L型糖成为糖化学的重点和难点。

博来霉素二糖部分为2-O-(3-胺甲酰基-α-D-甘露糖)-L-古罗糖(图1)，即：3位胺甲酰基取代的α-D甘露糖通过α-1,2糖苷键与L-古罗糖2位相连接。L-古罗糖作为博来霉素二糖部分重要的构建单元，其合成方法已有诸多报道。主要有以下几种：（1）、由Dale L. Boger等（J. Am. Chem. SOC. 1994,116, 5647-5656），Oshitari, Tetsuta等人(Tetrahedron Letters 1994, 35 (35), 6493-6494.）报道的以D-甘露糖为原料，通过将甘露糖5位构象翻转转化而来；

（2）、由González, Francisco Santoyo等人(Carbohydrate Research 1990, 202 (0), 33-47.),以及由Ding, Xianglan等人(Carbohydrate Research 1996, 286 (0), 161-166.)报道的以D-葡萄糖为原料，通过将葡萄糖1位和6位的氧化态互换而来；

（3）、Kobori, Yoshihiro等人（J.Org.Chem.1992, 57 (22), 5899-5907.）用酶法合成古罗糖；

（4）由Alessandro Dondoni (J. Org. Chem.1997,62,6261-6267)等人报道的以L-木糖为原料经过一系列转化得到L-古罗糖；

（5）、由Wen-Bin Yang （Tetrahedron58(2002) 253-259）等人报道的以葡萄糖酸1,5-内酯为原料经过保护、还原、选择性脱丙酮叉等一系列转化得到L-古罗糖。

这些已报道的合成方法大多合成路线较长，需要用到较昂贵的原料或者化学试剂，且对实验操作者的要求较高，不易实现放大生产。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，包括以下具体步骤：

a、使葡萄糖醛酸内酯即化合物Ⅰ在溶剂、催化剂存在的条件下将其邻二羟基用丙酮叉保护，得到化合物Ⅱ； 

b、用新制备氧化银和苄溴上苄基保护的方法将化合物Ⅱ的羟基用苄基保护，得到化合物Ⅲ；

c、使用DIBAL-H在-10～-40℃下将化合物Ⅲ的内酯还原成半缩醛，得到混合物Ⅳ；

d、将混合物Ⅳ的半缩醛羟基用TBDPS保护，得到化合物Ⅴ；

e、使化合物Ⅴ在酸性条件下，脱除丙酮叉保护，得到混合物Ⅵ；

f、使用NaBH₄还原剂在-50～0℃下将Ⅵ的半缩醛还原成醇，得到化合物Ⅶ；

g、在酸性条件下脱除化合物Ⅶ的保护基得到混合物Ⅷ并让其自动闭环成吡喃糖Ⅸ；

h、以吡啶做溶剂，用醋酐使吡喃糖Ⅸ的羟基乙酰化，得到混合物Ⅹ；

i、用催化氢化的方法脱除化合物Ⅹ的苄基保护，得到β与α构型比为≥92:8的目标产物Ⅺ；其中：