[发明专利]合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法

权利要求书

1.一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：

a、使葡萄糖醛酸内酯即化合物Ⅰ在溶剂、催化剂存在的条件下将其邻二羟基用丙酮叉保护，得到化合物Ⅱ；

b、用氧化银和苄溴上苄基保护的方法将化合物Ⅱ的羟基用苄基保护，得到化合物Ⅲ；

c、使用DIBAL-H在-10～-40℃下将化合物Ⅲ的内酯还原成半缩醛，得到混合物Ⅳ；

d、将混合物Ⅳ的半缩醛羟基用TBDPS保护，得到化合物Ⅴ；

e、使化合物Ⅴ在酸性条件下，脱除丙酮叉保护，得到混合物Ⅵ；

f、使用NaBH₄还原剂在-50～0℃下将Ⅵ的半缩醛还原成醇，得到化合物Ⅶ；

g、在酸性条件下脱除化合物Ⅶ的保护基得到混合物Ⅷ并让其自动闭环成吡喃糖Ⅸ；

h、以吡啶做溶剂，用醋酐使吡喃糖Ⅸ的羟基乙酰化，得到化合物Ⅹ；

i、用催化氢化的方法脱除化合物Ⅹ的苄基保护，得到β与α构型比为≥92:8的目标产物Ⅺ。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤a中溶剂为丙酮；催化剂为70%～98%的浓硫酸；反应在0℃～25℃下进行，反应2～4h；反应结束后，用固体NaHCO₃调反应液至碱性，并过滤出过量NaHCO₃，滤液浓缩后重结晶得到白色固体即化合物Ⅱ。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤b中用氧化银和苄溴上苄基保护的方法中使用的溶剂为乙酸乙酯、DMF或THF；氧化银与化合物Ⅱ的摩尔比为0.6～1.2:1，苄溴与化合物Ⅱ的摩尔比为1～1.5:1；反应在0～25℃下搅拌6～18小时；反应结束后，过滤出反应混合物中的固体，所得滤液浓缩后用柱层析方法纯化得化合物Ⅲ。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤c中还原剂为二异丁基氢化铝（DIBAL-H），还原剂与化合物Ⅲ的摩尔比为2.0～3.0:1，反应温度-40～-20℃，反应时间1～3h；反应结束后，在-10℃～0℃下用酒石酸钠钾饱和水溶液淬灭反应后搅拌过夜直至澄清分层，分出有机相浓缩后柱层析纯化得到混合物Ⅳ。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤d中保护剂为TBDPSCl，反应溶剂为DMF或CH₂Cl₂，所用碱为三乙胺或咪唑，反应温度0～25℃，反应时间为6～18h；反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释后分别用水、饱和食盐水洗有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩并柱层析纯化得到化合物Ⅴ。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤e中酸为三氟醋酸、醋酸、盐酸或者硫酸；溶剂为水、四氢呋喃或二者的混合，反应温度为-40℃～25℃；反应结束后，-10℃～0℃下往反应液中倒入饱和碳酸氢钠溶液直至pH≥7，用乙酸乙酯萃取后合并有机相，干燥，浓缩后柱层析纯化得到混合物Ⅵ。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤f中还原剂为NaHB₄且还原剂与化合物Ⅵ的摩尔比为2～5:1，溶剂为甲醇或乙醇，反应在-40℃～0℃下搅拌1.5～3h；反应结束后，于-40℃～0℃下用氯化铵饱和溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取2～3次，合并的有机相干燥、浓缩后经柱层析纯化得到化合物Ⅶ。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤g中所用酸为盐酸、醋酸或者三氟醋酸，所用溶剂为THF或者CH₂Cl₂；反应温度为0～30℃，反应时间为2～36h；化合物Ⅶ在酸性条件下脱除TBDPS保护得到混合物Ⅷ，并自动异构成吡喃型糖Ⅸ。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤h中所用的溶剂为吡啶，所用乙酰化试剂为醋酐，醋酐与化合物Ⅷ的摩尔比为10～30:1,反应温度为10～30℃，反应时间为6～24h；反应结束后，于-40℃～0℃下，用1M～3M盐酸溶液调反应液pH至酸性后用乙酸乙酯萃取2～3次，合并的有机相经水洗，饱和食盐水洗并干燥，浓缩溶剂后柱层析纯化得到混合物Ⅹ。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤i中催化氢化所用的催化剂为5～20%的Pb/C或Pb(OH)₂/C，所用的溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯；反应温度为15～50℃，反应时间为2～36h；反应结束后，过滤反应液，滤液浓缩后直接得到目标产物Ⅺ即1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖。