[发明专利]一组格尔德霉素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体地说，是关于一组17-（(1-取代芳酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素及其在制备抗前列腺癌药物方面的应用。

背景技术

格尔德霉素（Geldanamycin, GA）最早在1970年从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）发酵液中分离得到，该化合物具有抗菌、抗原虫、抗炎、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。GA生物活性的发挥多与热休克蛋白90（Heat shock protein 90, Hsp90）相关，它通过竞争性结合Hsp90 N末端ATP/ADP结构域，改变Hsp90构象，从而抑制Hsp90分子伴侣功能。Hsp90失活后，依赖Hsp90的众多信号转导系统的成员（包括多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白，如Her2、Raf、AKT、CDK4等）被泛素化降解，从而产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应。

GA抗肿瘤作用是近年来关注的热点之一，其具有广谱的抗肿瘤作用。经检索，利用在GA分子17-位通过4-氨甲基哌啶连接引入不同的取代基，从而获得针对前列腺癌细胞具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性，同时能够维持或增加其原有抗肿瘤活性的专利及文献还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一组格尔德霉素衍生物。

本发明的再一的目的是，提供格尔德霉素衍生物应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一组格尔德霉素衍生物，所述衍生物是一组17-位单取代格尔德霉素衍生物，其结构通式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

其中：

X为N或者CH；Y为N或者CH；Z为N或者CH；Q为N或者CH；T为N或者CH；

R为甲基、甲氧基、羟基、羧基、氨基、卤素，

ArCO为2-吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、2,4-嘧啶甲酰基、3,5-嘧啶甲酰基、3,5,6-三甲基吡嗪甲酰基、2-羟基苯甲酰基、3-羟基苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基。

所述的格尔德霉素衍生物是：

17-（(1-吡啶基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格尔德霉素的合成（3a）、17-((1-烟酰基哌啶-4-基)甲胺基)- 17-去甲氧基格尔德霉素 (3b)、17-((1-异烟酰基哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(3c)、17-((1-(嘧啶-4-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素（3d）、17-((1-(嘧啶-5-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(3e)、17-((1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(3f)和17-((1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(3g)。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

格尔德霉素衍生物在制备抗前列腺癌药物中的应用。

所述的格尔德霉素衍生物是17-((1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(3f)和17-((1-(2-羟基苯甲酰基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(3g)。

所述的前列腺癌是指激素非依赖性前列腺癌。

所述的前列腺癌是指激素依赖性前列腺癌。

本发明所述格尔德霉素衍生物的制备可以通过以下通用方法实现。

首先4-氨甲基哌啶在卤代烷烃类溶剂中，与格尔德霉素反应，得到中间体2，然后2与取代的芳基甲酸缩合生成目标产物3。