[发明专利]取代的吡啶并嘧啶化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代的吡啶并嘧啶化合物，以及它们的制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。

背景技术

抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来,随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一。由此产生了一个新的抗癌药物领域-分子靶向药物。

分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。

磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）催化磷脂酰肌醇（PI）第二信使PI(3)P、PI(3,4)P2及PI(3,4,5)P3（PIP3）的合成。在适当的细胞环境下，这三种脂质控制多种包括细胞生长、存活、分化及趋化性的生理学过程。癌症中的主要PI3-激酶同功异型物为由催化性（p110α）亚单元及转接子（p85）亚单元组成的Ⅰ类PI3-Kα。PI3-K/Akt/PTEN通路的数种组分涉及肿瘤形成，在包括细胞周期调节、增生、存活、细胞凋亡及运动的许多细胞过程的调控中发挥重要作用，且为诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组分。

因此，PI3-Kα为开发癌症药物的具有吸引力和前景的靶标，此类药剂将抑制癌细胞增生，且避免了细胞毒制剂对机体的损伤，及癌细胞对细胞毒制剂的耐受。人们需要新颖的PI3-Kα抑制剂，作为癌症治疗药物应用于癌症治疗领域。

发明内容

本发明提供一种取代的吡啶并嘧啶化合物，以及它们的制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。

本发明所提供的取代的吡啶并嘧啶化合物具有如下式I所示的结构：

本发明所提供的取代的吡啶并嘧啶化合物具有如下式I所示的结构：

式I中，Ar为：

其中，X为C或N；Y为取代或未取代的五元芳杂环基、取代或未取代的六元芳杂环基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的C1-4烷基。

上述五元芳杂环基例如噻吩基等；上述六元芳杂环基例如吡啶基等；上述C1-4烷基例如：甲基、乙基、丙基、己基。

上述取代的五元芳杂环基、取代的六元芳杂环基、取代的苯基和取代的C1-4烷基上可具有一个或多个取代基，所述取代基可以是氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或者是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基，具体的例如：H、F、Cl、OCH₃、CN、CF₃等。

在本发明的一些取代的吡啶并嘧啶化合物中，上述Y为未取代的或取代的苯基，未取代的或取代的吡啶基，或者未取代的或取代的噻吩基，即为下列所示基团之一：

其中，R₁代表取代基，R₁为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；n代表取代基数目，为0～5的整数。优选的，R₁为H、F、Cl、OCH₃、CN或CF₃；n为0、1或2。

最优选的，本发明所述的取代的吡啶并嘧啶化合物选自下列化合物I-1至I-14之一：

本发明还提供了所述取代的吡啶并嘧啶化合物的制备方法，将式1所示化合物与式2所示化合物在钯催化剂的存在下反应生成式I所示的化合物，反应式如下：

其中，R₃为卤素，优选为溴；Ar-R₂为如下式3或式4所示的化合物：

Ar为：

其中，X为C或N；Y为取代或未取代的五元芳杂环基、取代或未取代的六元芳杂环基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的C1-4烷基。

上述式1所示化合物可以通过如下步骤制备得到：

1）将式7所示的化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐在碳酰二亚胺类缩合剂的存在下发生缩合反应，得到式6所示的化合物：