[发明专利]一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

全世界有2430万人患有痴呆症，且每年新增460万新病例，几乎每7秒钟就有一人患上痴呆症。全世界65岁及以上的老年人口有2／3生活在发展中国家，几乎同样比例的阿尔茨海默病患者也在发展中国家，并仍在快速增长。我国是世界上老年人口基数最大的国家，也是阿尔茨海默病患者基数最多的国家。据估计，我国已有600～700万阿尔茨海默病患者，且在65岁及以上老龄人口中每年以5～7％的速度在增长。老年性痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。因此，寻找治疗阿尔茨海默病症的有效药物，已成为医药领域的研究热点之一。本病目前尚无能够有效逆转疾病进展的药物，主要是以改善患者的痴呆症状和提高日常生活能力为主，且副作用较多。中药由于其临床应用的整体观念及毒副作用小等潜在优势，在老年性痴呆症的临床防治中得到广泛的应用。

阿尔茨海默病主要表现为记忆丧失、认知功能障碍和行为障碍，并伴有一些精神病症状。AD的主要病理学变化为老年斑(Senile Plaque，SP)形成，神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles，NFT)及神经细胞减少等。该病的发生机理有各种学说，其中一个主要的学说是淀粉样肽假说：凝聚肽淀粉样β蛋白(Aβ)在脑实质的沉积启动病理级联，导致神经原纤维缠结(NFT)形成，神经元丢失和痴呆表现。Aβ是淀粉样蛋白前体(β-APP)通过某种降解途径产生的，由39～42个氨基酸残基组成，其活性片段主要在第25～35个氨基酸残基(GSNKGAI-IGLM)。Aβ具有神经营养和神经毒性的双重生物活性，其在脑内沉积与AD形成密切相关，有研究提示Aβ沉积是AD患者出现最早的神经病理学改变。研究表明，Aβ可能通过以下几条途径引起神经元变性：①影响跨膜离子转运，如Ca²⁺通道开放，细胞内Ca²⁺浓度升高；②激活神经元的凋亡过程；③增加和放大各种伤害性刺激，如兴奋性毒素、自由基等的细胞损伤效应。

目前研究认为，痴呆与大脑皮质和皮质下神经细胞的退化有关，准确的病因学尚无结论。病理生理学研究发现，阿尔茨海默病症患者大脑的新皮质、海马区、基底核和蓝斑核等部位的神经元大量丢失，同时伴有5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素、生长抑素释放因子等多种神经递质在脑内浓度减小，特别是乙酰胆碱的减少，从而导致一系列认知和记忆等功能障碍。

赤芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veichii Lynch的干燥根，味苦，性微寒，归肝经。功能清热凉血，散瘀止痛；主治热入营血，温毒发斑，吐血衄血，目赤肿痛，肝郁胁痛，经闭痛经，癥瘕腹痛，跌扑损伤，痈肿疮疡。现代药理研究表明，赤芍具有多种药理功能，主要作用于心血管系统，另外还具有抗肿瘤、抗内毒素等作用。化学研究发现赤芍中化合物种类较多，其药效成分主要是以芍药苷为主的单萜及其苷类成分、没食子酸及其衍生物等。研究表明芍药苷可通过活化腺苷A1受体来抑制神经细胞营养不良，从而降低MTPT诱导帕金森病小鼠的毒性；芍药苷还可改善6-羟基多巴胺诱导的神经损伤，但对多巴胺D2受体无直接作用，可作为治疗帕金森病的一种潜在的非多巴胺能制剂。

黄柏为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮。黄柏味苦、性寒，归肾、膀胱经。具有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮的功效。临床上用于治疗湿热泻痢、黄疸尿赤、带下阴痒、热淋涩痛、脚气痿躄、骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹湿疮。关于黄柏的药理作用已有大量的研究报道，归纳起来有如下几个方面：抗细菌、真菌、病毒及其他病原微生物的作用；抗心律失常、降血压等对心血管系统的作用；对消化系统有抗消化道溃疡、收缩或舒张肠管、促进胰腺分泌等作用；并有中枢神经系统抑制作用，抑制细胞免疫反应的作用，降血糖作用等。黄柏的这些药理作用的活性成分除提取物、总生物碱外，还包括了小檗碱、黄柏碱、木兰碱、巴马汀、药根碱、黄柏酮、黄柏内酯等单体化合物。其中主要活性成分为小檗碱。