[发明专利]替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。

基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。

替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2,3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。

其中，中间体A的化学名为4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶，其合成路线主要有两种：

CN1432017、CN1938284、WO2007093368等专利报道的方法一是以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、与对甲基苯胺的重氮化缩合、羟基的氯代以及催化还原等步骤，从而制得中间体A。

WO2005095358、US2011071290、WO2012138981等专利报道的方法二同样以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、硝化、羟基的氯代以及催化还原等步骤，最终制得中间体A。

上述合成方法的主要不同在于嘧啶环上5-位氨基的引入方式。前者先通过重氮化，再与对甲基苯胺缩合成偶氮化合物，该偶氮化合物通过催化氢化，还原得到目标中间体A。另一种方法是通过硝化反应引入硝基，再将硝基还原得到目标中间体A。考察上述方法，无论选择何种路线，均要进行重氮化或硝化反应，因而存在较大的环保和安全压力。另外，在硝基氢化还原的同时，氢气等还原剂还容易将嘧啶环4.6-位上的卤素氯还原，产生新的副反应，从而不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：用2-保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，5-保护的氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，4，6-二羟基-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(V)经过氯代反应得到4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)，4，6-二氯-5-保护的氨基-2-(丙巯基)嘧啶(VI)通过脱保护制得替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶(中间体A)。

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述原料2-保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的保护基Pg(Protect group)为甲酰基、乙酰基(Ac)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧羰基(Troc)或烯丙氧羰基(Alloc)，优选乙酰基(Ac)或苄氧羰基(Cbz)；酯基中的烷基R为1-5个碳原子的烷基，优选甲基或乙基。

所述环合反应的原料2-保护的氨基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.1-1.3。