[发明专利]树枝状聚缩酮及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及树枝状聚缩酮及其应用，以及该树枝状聚缩酮及衍生物的制备方法。

背景技术

树枝状聚合物(Dendrimers)是近年来蓬勃发展的一类新型合成高分子材料，它是通过支化单元逐步重复反应得到的一类具有高度支化以及完全规整结构的聚合物。由于其具有许多独特的性质，如良好的单分散性、大量的末端官能团、众多的内部空穴、良好的溶解性、低粘度和易流变等，树枝状聚合物现已被公认为是继线形聚合物、支化聚合物和交联聚合物之后的第四类高分子材料。

树枝状聚合物自问世以来，由于其大量的内部空腔以及完美的单分散性等特点，一直被认为在生物医药领域具有良好的应用前景。但目前已合成的树枝状聚合物大部分均为不可降解的高分子材料，导致了这类药物载体可能会在体内聚集而产生长期安全性的问题，从而限制了它们在临床上的应用。而目前已开发的可生物降解的树枝状聚合物主要是基于聚酯类的聚合物，是通过含酯键的亚烷基的水解断裂而降解，其降解速度较慢，无法满足开发智能响应性药物传输体系等应用的需求。

人体中的器官、组织和细胞中的pH差异是广泛存在的。例如，胃肠道的pH环境从胃部酸环境(pH1～3)，到中性的回肠(pH6.6～7.5)，到碱性的十二直肠(pH6～6.5)。人体正常的血液的pH值为7.35～7.45，但由于血液供应不足和乳酸的滞留，人类肿瘤细胞和血栓微环境呈现出弱酸性。细胞内外的pH环境也有显著的差异，如内涵体的pH值在6.0，肿瘤细胞内低于5.4，溶酶体的pH更低(pH4.0～5.0)。因而具有pH响应性的高分子载体在人体中的器官、组织和细胞中都具有良好的应用前景，故有关的研究一直是相关领域的研究热点，其中在酸降解的高分子体系中，因降解速率可调以及降解产物中性无毒等优点，聚缩酮高分子材料受到越来越多的关注。聚缩酮是一类可降解的高分子生物材料，其缩酮基团在弱酸的作用下会断裂而降解。基于聚缩酮的药物载体在人体内的正常血液中会稳定存在，但在肿瘤细胞和血栓弱酸微环境中可使缩酮基团断裂而使载体解体，同时载体经细胞内吞，细胞内的酸性环境更有利于缩酮基团的降解而使载体的解体加速。所以聚缩酮是一种具有药物靶向释放的智能载体，既能保护药物免于降解失效，又能在人类肿瘤细胞和血栓微环境中富集，并在细胞内加速分解释放出药物达到治疗的目的，同时载体分解成中性小分子降解产物易于被排除体外而不会在细胞内聚集而产生高毒性。当前，基于二甲基双缩酮的线形聚合物的制备及在药物载体中的应用方面上已有一些系统性的研究。最近，加拿大Kizhakkedathu等人首次报道了超支化聚缩酮的制备，开启了树形聚缩酮的相关性能及应用研究。然而，有关树形聚缩酮的研究刚刚开始起步，特别是结构完全规整的树枝状聚缩酮的制备尚未有相关报道，其应用研究完全是个空白。

发明内容

本发明的目的之一是提供结构规整的且对酸这一外部条件具有高度敏感性的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）。

本发明的目的之二是提供合成步骤简单高效、反应条件温和的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）的制备方法。

本发明的目的之三是提供树枝状聚缩酮（包括其衍生物）的应用。

本发明为了解决现存问题，实现树枝状聚合物响应性降解的需求，选择合适可行的制备方法，制备出了具有独特新颖结构的高度酸敏感的树枝状聚缩酮，这对于所获得的高度酸敏感的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）至关重要。

本发明首先通过设计含有对酸高度敏感的缩酮基团的单体R₁-ketal-R₂，然后利用化学合成方法，得到结构规整、含有大量末端活性基团或分子、对酸高度敏感的树枝状聚缩酮（包括其衍生物）。该树枝状聚缩酮对酸高度敏感的性质以及树枝状聚合物独特的结构及性能优势使其在生物医药载体、基因转染、生物成像以及医疗诊断等方面具有广泛的潜在应用前景。

本发明的树枝状聚缩酮具有以下通式结构：

其中：

(C)代表的是树枝状聚缩酮的核；

N_c是树枝状聚缩酮的核的多重性，优选所述的多重性是2～8的整数；

BR是树枝状聚缩酮的支化单元；

TF是树枝状聚缩酮的末端活性基团或分子；

P为支化单元BR的总数，是通过下式计算得到优选为1～2000的整数；