[发明专利]二盐酸组胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种二盐酸组胺的制备方法。

背景技术

组胺是一种具有极强生理活性的物质，也是一种重要的药物中间体和药剂添加剂，结构如式（I）所示。组胺可用来制备抗肿瘤药物，如制备治疗胰腺癌的药物、表皮癌的药物、膀胱癌的药物、结肠癌的药物，黑色素癌的药物和前列腺癌的药物；也可作为抗肿瘤药物的联合用药；因此，组胺及组胺类化合物的合成方法成为了有机化学家研究的热点问题。

目前，组胺的合成常以廉价易得的组氨酸为起始原料，经脱羧反应制备得到组胺，以苯乙酮为催化剂为例，其反应历程如下：

具体反应如：Hashimoto,M等(Chemistry Letters,893-896,1986)报道了一种二盐酸组胺的制备方法，采用2-环己烯-1-酮作为催化剂，环己醇为溶剂，脱羧完毕后向反应中加入氯化氢气体，收集沉淀，即得二盐酸组胺，但是该制备方法的反应周期长、产率低，且得到的粗品纯化难度大；申请号为CN99814906的专利公开了一种组胺的制备方法，选用富含电子的酮作为催化剂，环己醇作为脱羧反应的溶剂，得到二盐酸组胺，但是，该方法的反应周期还是很长，产率也不高，且产品的纯度也不高，因此，寻求一种反应周期短，产率高且纯度高的二盐酸组胺是目前二盐酸组胺合成过程中亟待解决的技术难题。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的问题在于提供一种二盐酸组胺的制备方法，本发明提供的方法产率高且得到的二盐酸组胺的纯度高。

本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法，包括：

1）将L-组氨酸、富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到脱羧的反应液；

2）向脱羧的反应液中通入氯化氢气体，得到二盐酸组胺；

所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.45）：100。

优选的，所述水与所述有机溶剂的质量比为（1.0～1.4）：100。

优选的，所述富电子的酮为4-甲基苯乙酮、苯乙酮、苯甲酮、二苯甲酮、4-溴苯乙酮、4-硝基苯乙酮或4-甲氧基苯乙酮。

优选的，所述有机溶剂为环己醇、甲基环己醇、正丁醇和二甘醇中的一种或几种。

优选的，所述步骤1）反应的温度为145℃～165℃。

优选的，所述步骤1）反应的时间为8～13小时。

优选的，所述步骤2）具体为：

2-a）将脱羧的反应液冷却，过滤，得到过滤的脱羧反应液；

2-b）将过滤的脱羧反应液使用溶剂稀释，得到溶剂稀释的脱羧的反应液；

2-c）将溶剂稀释的脱羧的反应液中通入氯化氢气体反应，得到二盐酸组胺粗品；

2-d）将二盐酸组胺粗品打浆，得到二盐酸组胺。

优选的，所述稀释用溶剂为苯或甲苯。

优选的，所述步骤2-c）的反应的温度为0～10℃。

优选的，所述打浆的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法，本发明以L-组氨酸为原料，加入富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.5）：100，加入一定量的水能够促进反应中间体亚胺快速且充分的水解，进而提高了反应的速率，同时也提高了反应的收率以及组胺的纯度，实验结果表明，本发明提供的方法反应时间均在12小时左右，且二盐酸组胺的收率大于80%，纯度高达99.96%。此外，本发明提供的制备方法简单，适于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的¹H核磁共振（¹H-NMR）谱图；

图2为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的¹³C核磁共振（¹³C-NMR）谱图；

图3为本发明实施例2提供的二盐酸组胺的质谱图。

具体实施方式

本发明提供了以一种二盐酸组胺的制备方法，包括：

1）将L-组氨酸、富电子的酮、有机溶剂和水混合反应，得到脱羧的反应液；

2）向脱羧的反应液中通入氯化氢气体，得到二盐酸组胺；

所述水与所述有机溶剂的质量比为（0.9～1.5）：100。