[发明专利]甘草次酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种甘草次酸衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

甘草次酸是甘草的主要有效成分之一，近年来，其抗肿瘤活性受到了广泛关注。研究表明，甘草次酸可以通过诱导肿瘤细胞凋亡与分化，以及抑制肿瘤细胞侵袭等途径发挥抗癌作用，并能与许多化疗药物协同发挥抗癌功效，同时对于促癌剂诱发的癌变也表现出一定的抑制功能。随着甘草次酸抗肿瘤作用机制的进一步阐明，加之甘草次酸成本低廉，来源丰富，且甘草次酸对于正常细胞呈现较低毒性，以甘草次酸作为先导化合物，开发新的抗肿瘤药物越来越受到重视。

发明内容

本发明提供一种甘草次酸衍生物，其结构如式(I)所示：

其中，R=-H、-SO₂Me、-Ac、n=0，1，2，3

本发明提供的一种甘草次酸衍生物，如式(4)所示，其中，R=-H：

本发明提供的一种甘草次酸衍生物如式(5)所示，其中，R=-SO₂Me。

本发明提供的一种甘草次酸衍生物如式(6)所示，其中，R=-Ac。

本发明提供的一种甘草次酸衍生物如式(12)所示，其中，

本发明提供的一种甘草次酸衍生物如式(13)、(14)、(15)或(16)所示，

其中，n=0、1、2、3。

本发明还提供了甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下：

一、式(4)所示甘草次酸衍生物的制备路线

以甘草次酸为原料，经氧化反应、甲酯化反应、甲酰化反应、关环反应后，得到如式(4)所示的甘草次酸衍生物；

所述制备方法的反应路线如以下：

以上可见，将GA的C-3位羟基氧化为羰基得到化合物1，化合物1与碘甲烷进行甲酯化反应得到化合物2，化合物2的C-2位甲酰化得到化合物3，化合物3与水合肼反应得到如式(4)所示的甘草次酸衍生物(化合物4)。

二、式(5)或式(6)所示甘草次酸衍生物的制备路线

以式(4)所示的甘草次酸衍生物为原料，在DMAP催化下，酰胺化反应得到如式(5)或式(6)所示的甘草次酸衍生物。

其中，与甲磺酰氯反应得到式(5)所示的甘草次酸衍生物，与醋酐反应得到式(6)所示的甘草次酸衍生物。

所述制备方法的反应路线如下：

三、式(12)、(13)、(14)、(15)、(16)所示甘草次酸衍生物的制备方法

N，N-羰基二咪唑分别与各种哌啶酸衍生物(N-Boc-3-哌啶甲酸N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶乙酸、N-Boc-4-哌啶丙酸、N-Boc-4-哌啶丁酸)在DMAP催化下，与式(4)所示的甘草次酸衍生物反应，分别得到化合物7、8、9、10、11，再通过三氟化硼乙醚脱去Boc保护基，得到式(12)、(13)、(14)、(15)、(16)所示的甘草次酸衍生物。

所述制备方法的反应路线如下，

本发明制备方法中，以上反应通常用薄板层析法来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用的后处理方法包括浓缩、萃取、柱层析分离等，最终产物通过核磁共振谱来验证。

本发明还提供了甘草次酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明甘草次酸衍生物在抑制肿瘤细胞迁移、抑制肿瘤细胞增殖等具显著效果。

本发明抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法的优点包括，通过在天然物质甘草次酸的C2-、C3-位引入吡唑环，并通过修饰吡唑环，合成了一系列新结构的甘草次酸衍生物。本发明制备方法的反应条件温和、所用试剂价格便宜、环境友好、合成路线短，合成方法简便。

本发明制备方法中，将甘草次酸依次通过Jones试剂氧化、C-2位甲酰化、关环、酰胺化等反应合成了在甘草次酸的C-2、C-3位稠合吡唑环，及通过修饰吡唑环，从而得到本发明甘草次酸衍生物。通过该部位的结构改造，明显增强了该类化合物的抗肿瘤活性(如图1所示)。本发明甘草次酸衍生物是一类具有抗肿瘤活性的五环三萜类化合物，具有显著的抑制肿瘤细胞迁移的作用(如图2所示)。实验表明，本发明甘草次酸衍生物比甘草次酸更好地抑制肿瘤细胞的增殖活性、迁移活性，促进肿瘤细胞凋亡，可作为潜在的抗肿瘤药物，具有良好应用前景。

附图说明