[发明专利]CETP抑制剂的聚合物制剂

说明书

本申请是国际申请日为2007年2月9日、国际申请号为PCT／US2007／003799、进入国家阶段的申请号为200780004561.7、发明名称为“CETP抑制剂的聚合物制剂”的PCT申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一类CETP抑制化合物的固体制剂，当将它们给予患者时，其提供改善的生物利用度。 

背景技术

动脉粥样硬化及其临床后果、冠心病(CHD)、中风和外周血管疾病代表对工业化世界的健康护理系统的真正巨大负担。仅在美国，约1千3百万患者已经确诊为患有CHD，并且每年有多于五十万的死者是由于CHD所致。此外，随着该人群平均年龄的增加以及由于肥胖症和糖尿病的流行继续增长，预计这种疾病的死亡人数在下一个四分之一世纪中将会持续增长。 

胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制是减少动脉粥样硬化发病率的一种有希望的新方法。通过减少LDL-胆固醇(″坏的胆固醇″)，他汀类在减少CHD发病率方面是重要的，但是在提高HDL-胆固醇(″好的胆固醇″)方面是相对无效的。CETP抑制剂提高HDL-胆固醇并且还可以降低LDL-胆固醇，因此在一般人群中可以提供一种减少CHD和动脉粥样硬化的有效新工具。使用CETP抑制剂和他汀类的联合治疗还可以变成一种控制HDL和LDL水平的有价值的工具，其使得可以同时治疗和预防动脉粥样硬化成为可能，并且也许甚至反转动脉粥样硬化斑块的形成。辉瑞的torcetrapib退出III期临床试验，因为在长期结果研究中，与对照组相比较，它在服用该药的组中显示死亡率增加。死亡率增加的原因目前还没有确定，该机理至今还不能归责于死亡率增加。 

CETP抑制剂通常是非常亲脂性的。该化合物通常在水中和在含水体液中几乎是不溶解的。使用常规片剂制剂的CETP抑制剂的生物利用度通常是弱的。因此，需要开发口服制剂，当它们给予患者时，其将使 得该化合物更容易被生物利用。此外，包含高不溶性亲脂性化合物的许多常规制剂，例如在此使用的CETP抑制剂，表现出显著的″食物效应″，其中取决于当患者在最后进食之后马上口服给药以及患者是否与食物一起服药，药物吸收到体内的数量和速率存在很大的差异。通常，口服给药后观察到吸收的显著差异，取决于患者是否处于禁食状态，以及如果患者没有处于禁食状态，那么取决于患者什么时候吃的以及吃的什么东西。在专利和非专利文献中已经提倡了若干改善生物利用度的方法。这些方法包括乳剂、微乳剂、乳剂和微乳剂预浓缩物，亦称为自乳化给药体系(SEDD′s)和自微乳化给药体系(SMEDD′s)，纳米颗粒，和载体中的无定形分散体。在此所述的是固体剂型，其是特别有效的一类CETP抑制剂的无定形分散体，其中化合物以非晶态溶解或分散在聚合物中。 

发明内容

发明概述 

本发明提供一种下列类型的式I表示的CETP抑制剂的可口服生物利用的固体剂型，包括药学上可接受的盐： 

本发明的固体剂型包含： 

(1)如本申请如上面以及下文所述的式I-Ij和II的活性化合物，或其药学上可接受的盐； 

(2)提高浓度的聚合物，其中该聚合物增加活性药物的生物利用度，并且是水可溶的或容易分散在水中，例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮／乙酸乙烯酯共聚物、以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；和 

(3)任选一种或多种表面活性剂，其可以是离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。 

在式I的化合物中， 

Y选自-C(=O)-和-(CRR¹)-； 

X选自-O-、-NH-、-N(C₁-C₅烷基)-和-(CRR⁶)-； 

Z选自-C(=O)-、-S(O)₂-和-C(=N-R⁹)-，其中R⁹选自H、-CN和任选被1-11个卤素取代的C₁-C₅烷基； 

每个R独立地选自H、-C₁-C₅烷基和卤素，其中-C₁-C₅烷基任选被1-11个卤素取代；