[发明专利]天然岩大戟内酯JolkinolideA和B的合成方法

权利要求书

1.中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯(Jolkinolide)A的制备方法，其特征在于以对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)为起始原料，经过系列反应制得到目标化合物，其化学反应路线如下图。

2.如权利要求1所述的中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯(Jolkinolide)A的制备方法，其主要步骤如下：

[1]对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(1)投入反应器中，有机溶剂溶解，加入氢化钠，反应1～12h，将反应液冷却至室温，加入二硫化碳，持10～160℃反应1～12h，反应液冷却，加入卤代甲烷或硫酸二甲酯，反应1～24h，向反应液中加入水淬灭，蒸去部分溶剂，有机溶剂萃取，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)；其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、苯、甲苯中的一种或任意组合；

[2]对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)投入反应器中，加入适量有机溶剂溶解原料，再加入催化剂，反应温度维持在-10～160℃，将三丁基锡化氢在1～8h内加入反应液中，蒸去部分溶剂，加入适量水稀释反应，有机溶剂萃取，将有机相合并，干燥，将有机相旋干，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基贝壳杉烯(3)；其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯中的一种或任意组合；

[3]对映-13-羟基贝壳杉烯(3)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，依次加入二氧化硒，叔丁基过氧化氢，反应1～24h，提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)；其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合；

[4]对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)投入至反应器中，加入有机溶剂溶解，将反应器置于如杜瓦瓶等深冷反应护套中，降温至-30～-180℃，加入三乙胺，通入臭氧反应，室温搅拌1～30h，加入稀酸中和，有机溶剂提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)；其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或任意组合；

[5]对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)投入反应器中，加入溶剂溶解，依次加入醋酸铜，吡啶，四乙酸铅，保持温度0～200℃反应1～24h，抽滤，滤液使用有机溶剂萃取，干燥，旋干，柱层析得黄色油状化合物对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)；其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一种或任意组合；

[6]对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，加入如间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、次氯酸钠之一或组合的氧化剂，室温反应2～30h，加入水稀释反应，蒸去部分溶剂，萃取，干燥，将有机相旋干，柱层析得对映-8β，14β-具柄果-13-酮(7)；其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、乙醚、苯中的一种或任意组合；

[7]对映-8β，14β-具柄果-13-酮(7)投入反应器中，加入叔丁醇溶解，加入叔丁醇钾，向反应液中通入氧气，维持温度0～100℃反应1～30h，旋蒸除去部分溶剂，加入酸中和反应液，萃取酸洗，干燥，柱层析得白色固体化合合物对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)；其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一种或任意组合；

[8]对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，加入2-(二乙氧基磷酰)丙酸(2-(diethoxyphosphoryl)propanoic acid)，缩合剂N，N′-1.3-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应1～30h，萃取酸洗，将有机相直接旋干，得黄色油状粗品化合物9；其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种或任意组合；

[9]黄色油状粗品化合物9溶于有机溶剂，加入氢化钠，室温反应1～30h，蒸去部分溶剂，萃取干燥，柱层析得岩大戟内酯(Jolkinolide)A；其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。